小胡须，大作用！MIT王帆教授团队揭示面部痛觉感受和触摸介导镇痛新机制

当身体的某个部位在受到伤害感到疼痛时，我们会本能地对它进行揉搓或按摩，以此减轻疼痛程度，这种现象被称为触摸介导的镇痛，这也是“闸门学说”形成的理论基础。对于触摸介导的镇痛机制，已有的研究认为，脊髓中的广动力范围（wide dynamic range, WDR）神经元能够同时接受来自脊髓背角的触摸和伤害性信号输入，可能是触摸介导镇痛的基础。而进一步在人身上的研究则表明，触摸介导的镇痛机制不止存在于脊髓层面，还与脊髓之上的大脑环路有关，包括大脑皮质等一些区域，然而目前尚不清楚哪些皮质区域会受到影响。

2022年11月16日，来自麻省理工学院麦戈文脑科学研究所的王帆教授团队在Science Advances杂志上发表题为“Somatosensory cortical signature of facial nociception and vibrotactile touch–induced analgesia”的文章，在该研究中，作者观察到小鼠胡须拂动产生触觉信号能够显著缓解面部疼痛，而阻断这一触觉信号传递所依赖的丘脑到桶状皮层（barrel cortex, S1B）环路，则导致该疼痛缓解作用消失。通过对S1B神经元的钙信号进行分析，作者发现胡须拂动改变了S1B神经元对痛觉信号的处理，并推动由伤害性刺激引起的神经状态向非伤害性的行为结果过渡。该研究表明，S1B整合了面部触觉和痛觉信号，实现了触摸介导的镇痛。

振动触觉信息主要由初级躯体感觉皮层（somatosensory cortex, S1）处理，但S1在痛觉中的确切作用仍有争议。啮齿类动物利用胡须作为它们面部主要的触觉传感器。在探索环境的过程中，啮齿类动物会通过不同频率的来回移动它们的胡须（这一过程被称为“拂动”）来收集不同环境下的感官信息。众所周知，S1B能够专门处理小鼠胡须产生的触觉信息，比如胡须接触到的物体的位置、大小和纹理等。相对而言，对于S1B是否以及如何处理面部的痛觉信息目前仍然知之甚少。

为了建立一个啮齿类动物的触觉镇痛模型，作者假设，小鼠胡须拂动可能会本能地抑制面部在急性有害刺激下的痛觉感受，如果是这样，这将提供一个模型来研究S1B在触摸、痛觉以及它们相互作用的机制。在该研究中，作者验证了这一假设：小鼠自发的胡须拂动可以抑制其胡须皮垫对伤害性的热或机械刺激的痛觉感受，该痛觉抑制需要依赖胡须的存在，剔除胡须后单纯的面部肌肉运动无法缓解疼痛，表明胡须拂动产生的触觉信号对于面部痛觉的缓解十分关键。考虑到S1B是专门处理胡须触觉信息的脑区，而该区域是否能够感知痛觉信号仍然未知，因此作者利用宽场钙成像技术对小鼠大脑皮质表面进行了成像，证实S1B能够被相关的伤害性刺激所激活，表明S1B同样能够感知面部的痛觉信号。

图1.小鼠自发胡须拂动能够抑制其面部痛觉感受

为了确定胡须拂动所产生的触觉信号是否真的能够缓解面部疼痛，作者考虑可以通过阻断这种纯触觉信号的传入并观察是否会消除这一痛觉抑制来进行判断。由于丘脑腹后内侧核背内侧区（dorsomedial region of the ventral posterior medial thalamus, VPMdm）可专门将胡须衍生的触觉信息传递给S1B，并且由于表达于丘脑背侧的Netrin-G1蛋白（由Ntng1编码）可能作为丘脑轴突投射到S1的引导分子，为此作者首先检测了胡须拂动产生触觉信号是否需要依赖丘脑腹后内侧核（VPM）中表达Ntng1的神经元（VPMNtng1）。利用光纤记录技术（作者研究时采用RWD多通道光纤记录系统），作者观察到VPMNtng1神经元对非伤害性的吹气刺激的反应比对伤害性的热或机械刺激的反应要更为强烈，这与VPM主要传递触摸信号的作用相一致。结合行为学，作者观察到刺激引起的胡须拂动或者擦拭脸部行为均会增加VPMNtng1神经元群体活性。考虑到GCaMP信号衰减缓慢的特性，这些信号所呈现的是外部刺激与自发胡须拂动或擦拭行为的混合信号。为此，作者利用信号分离算法进一步提取了VPMNtng1神经元对于不同刺激（吹气、热和机械）或不同行为（胡须拂动或擦拭）的纯信号。正如预期那样，VPMNtng1神经元的活动主要由胡须拂动、擦拭脸部以及吹气刺激所主导，而对于伤害性的热或机械刺激的响应并不明显。这些结果表明，VPMNtng1神经元主要向S1B传递触觉信号，而非伤害性信号。并且作者在利用化学遗传学特异性抑制VPMNtng1神经元的活性后，小鼠胡须拂动所介导痛觉抑制也随之消失，这表明胡须拂动产生的触觉信号确实可以缓解面部疼痛。

图2. VPMNtng1神经元主要向S1B传递触觉信号，而非伤害性信号

为了进一步表征S1B神经元在痛觉信号处理中的作用，作者利用微型显微镜对小鼠S1B（L2/3层）神经元进行了在体钙成像。通过对S1B神经元的钙信号进行分析，作者将这些钙信号分解为感觉诱发的、胡须拂动引起的、以及擦拭脸部相关的反应。胡须拂动降低了S1B神经元对热和机械刺激的整体反应，使得S1B神经元不太可能对后续的伤害性刺激做出反应，这种由胡须拂动产生的前馈抑制有助于抑制S1B的痛觉感受。并且对S1B神经元群体活动的分析结果表明，胡须拂动通过促使S1B神经元的动力学向非疼痛状态迁移从而抑制小鼠的痛觉感受。

图3.胡须拂动能够降低S1B神经元对热和机械刺激的反应

综上，该研究建立了一个触摸介导的痛觉抑制的行为模型。利用该模型，作者证实小鼠自发的胡须拂动所产生的触觉信号可以减少面部的痛觉感受，这一效应依赖于触觉信号传递的VPMntng1- S1B通路。进一步的研究结果表明，胡须拂动使得S1B神经元对痛觉信号响应降低，促使其动力学特征向非疼痛状态转变，从而抑制疼痛反应。该研究结果支持S1B神经元对面部痛觉信号的感知，以及通过整合触觉和痛觉信号来缓解疼痛的作用。

研究方法亮点

这项工作揭示了S1B神经元在面部痛觉感受以及触摸介导镇痛中的作用。研究用到了脑立体定位手术、光纤记录、化学遗传学、在体钙成像、免疫组化以及行为学评估等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中，研究人员采用了瑞沃德公司生产的光纤记录系统，为实验的顺利开展提供了助力。此外，瑞沃德还可提供该研究所涉及的脑立体定位手术、化学遗传学、在体钙成像、免疫组化以及行为学评估等实验的完整解决方案。截至目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区，客户涵盖全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人员发表SCI文章14500+，获得行业广泛认可。