为什么饿了吃东西更香?何彦林/王春梅/徐平稳等学者揭示白脂素调节食欲新机制

为什么饿了吃东西更香?何彦林/王春梅/徐平稳等学者揭示白脂素调节食欲新机制

作者:RWD
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白脂素(Asprosin)是一种由禁食诱导的食欲激素,最早在新生儿早衰样综合征(neonatal progeroid syndrome, NPS)的研究中被发现。NPS患者被鉴定出携带白脂素基因突变,该基因突变导致患者体内白脂素的生成以及循环中的白脂素水平显著低于正常对照,而体内低水平的白脂素则与进食减少、消瘦和高胰岛素敏感性密切相关。已有研究表明,白脂素可以穿过血脑屏障,空腹状态会导致脑脊液中白脂素的水平升高,并激活下丘脑弓状核(arcuate nucleus of the hypothalamus, ARH)中的刺鼠相关蛋白(agouti-related protein, AgRP)释放神经元,从而促进食欲。然而,白脂素激活AgRP神经元活性的细胞内机制仍不清楚。

2023年2月22日,美国路易斯安那州立大学潘宁顿生物医学研究中心的何彦林教授、贝勒医学院的王春梅教授与伊利诺伊大学芝加哥分校的徐平稳教授合作在Science Advances期刊上发表题为“Asprosin promotes feeding through SK channel-dependent activation of AgRP neurons”的研究论文。在该研究中,作者探讨了白脂素对小电导钙离子激活钾通道(small-conductance calcium-activated potassium channels, SKs)电流和AgRP神经元活性的影响,证实白脂素通过SK3通道(在AgRP神经元中高表达的一种SK通道亚型)介导的钾电流来激活AgRP神经元并刺激食欲,并且证实白脂素对SK3电流的影响依赖于蛋白酪氨酸磷酸酶受体δ (protein tyrosine phosphatase receptor δ, Ptprd)。因此,该研究揭示了白脂素-Ptprd-SK3信号在白脂素诱导的AgRP激活以及过度进食中的重要作用,并为肥胖治疗提供了潜在的靶点。



SK通道家族由SK1、SK2、SK3和SK4四个成员组成,是钙激活钾通道的一个亚家族。SK通道开放使钾外流,这是构成后超极化的重要部分。SK3通道(由Kcnn3基因编码)在ARH中大量表达,禁食或饥饿能够诱导ARH中的AgRP神经元中SK3的表达水平降低,并且抑制SK电流可以激活AgRP神经元,从而促进食欲,提示AgRP神经元中的SK3通道在调节摄食和体重平衡中发挥重要作用。此外,作为白脂素的关键受体之一,Ptprd已经被确定为AgRP神经元中的促食欲素受体,然而,白脂素-Ptprd信号所介导的AgRP神经元激活的细胞内机制目前仍然未知。

在该研究中,作者首先证明了白脂素对AgRP神经元的激活需要依赖SK3通道。具体来说,减少循环中的白脂素会增加AgRP神经元的SK3电流并抑制AgRP神经元的活性,而增加循环中的白脂素则会减少AgRP神经元的SK3电流并激活AgRP神经元,从而促进动物进食。药理学实验证实,给予白脂素能够直接调节AgRP神经元的SK3电流和AgRP神经元的活性,并且选择性缺失AgRP神经元中的SK3通道可以阻断白脂素诱导的AgRP神经元激活以及过度进食。


白脂素通过SK3通道来激活AgRP神经元并促进进食

图1.白脂素通过SK3通道来激活AgRP神经元并促进进食

为了研究白脂素-Ptprd信号对SK3电流和AgRP神经元活性的调节作用,作者采用了药物阻断、基因敲除等手段来进行验证。药物阻断Ptprd能够消除白脂素对SK3电流和AgRP神经元活性的影响,并减少动物的进食;选择性敲除AgRP神经元中的Ptprd消除了白脂素诱导的SK3电流以及神经元活动。表明白脂素抑制SK3电流并激活AgRP神经元需要依赖Ptprd。此外,为了在体验证白脂素-Ptprd信号依赖于SK3通道来激活AgRP神经元,作者进行了光纤记录实验(),选择性缺失AgRP神经元中的SK3通道消除了白脂素激活AgRP神经元并促进动物进食的作用。


选择性删除AgRP神经元中的SK3通道可以消除白脂素在体内的作用

图2.选择性删除AgRP神经元中的SK3通道可以消除白脂素在体内的作用

综上,该研究证实了白脂素-Ptprd信号通过SK3通道调节AgRP神经元活性以控制摄食。一方面,在饱腹时,血浆中低水平的白脂素使AgRP神经元中的SK3电流保持在高水平,导致AgRP神经元受到抑制,并防止过度进食。另一方面,在饥饿时,血浆中的白脂素含量升高,会减少AgRP神经元中的SK3电流,从而激活AgRP神经元并促进进食。该研究通过确定白脂素-Ptprd信号在AgRP神经元活动和摄食控制中所依赖的关键离子通道,为理解哺乳动物能量平衡调节提供了新见解,并且为肥胖和代谢综合征的治疗提供了潜在的药理学作用靶点。


白脂素激活AgRP神经元的细胞内作用机制示意图

图3.白脂素激活AgRP神经元的细胞内作用机制示意图

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