浙江大学杨鸿斌团队揭示负性情绪编码新感觉中枢

浙江大学杨鸿斌团队揭示负性情绪编码新感觉中枢

作者:RWD
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中脑边缘多巴胺能神经元对于动机、奖赏和厌恶等行为的调节至关重要。中脑边缘多巴胺系统的功能紊乱已被认为与抑郁、慢性疼痛和精神分裂等重大神经和精神障碍有关。例如,伏隔核(nucleus accumbens, NAc)中多巴胺(dopamine, DA)释放的紊乱可能在抑郁和成瘾中起关键作用。环境刺激会影响DA的释放,然而感觉信息如何传递给腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)中的多巴胺能神经元仍然未知。

VTA多巴胺能神经元能够直接接收来自感觉和情感相关脑区的输入,包括前额叶皮层、NAc、杏仁核、腹侧桥核、以及外背侧被盖核(Laterodorsal Tegmental Nucleus, LDT)等。大约46%的LDT神经元为GABA能神经元。已有研究证实,LDTGABA神经元通过直接抑制中脑边缘的DA释放来编码厌恶情绪,但其具体过程并不清楚。

2023年7月26日浙江大学杨鸿斌团队在Neuron杂志上发表题为Dopamine release and negative valence gated by inhibitory neurons in the laterodorsal tegmental nucleus的文章。在该研究中,作者揭示了LDT中两类不同的 GABA能神经元参与负性情绪信息编码的神经环路机制:长距离投射到VTA的LDTGABA神经元(Reelin表达阳性)直接将厌恶刺激信息传递到中脑边缘多巴胺系统。相反,表达Sst的LDTGABA神经元通过下丘脑环路来调节中脑边缘多巴胺系统。

在该研究中,为了确定LDTGABA神经元是否会被不同类型的刺激激活,作者利用光纤记录技术(研究采用了瑞沃德公司生产的光纤记录系统)来检测清醒小鼠在不同感觉刺激下LDTGABA神经元的钙信号的动态变化,结果表明小鼠的LDTGABA神经元对奖赏和厌恶刺激表现出双向反应。捕食者气味、喷气、轻刷背部以及掐或电击鼠尾等厌恶刺激会显著增强LDTGABA神经元的钙活动,其反应幅度与刺激的强度成正比。相反,奖励刺激(给予蔗糖)则会导致LDTGABA神经元的钙离子活动水平下降。并且为了进一步区分不同LDTGABA神经元亚群对于厌恶刺激的反应是否相同,作者用到了微型双光子显微镜成像和微型显微镜钙成像等手段,结果显示不同LDTGABA神经元对于同一厌恶刺激的反应并不相同,此外作者还发现部分LDTGABA神经元会被厌恶刺激所抑制,表明LDTGABA神经元对厌恶刺激的反应呈现异质性的活动模式。

为了明确LDTGABA神经元参与负性情绪调控的神经环路机制,作者首先利用病毒示踪的技术对LDTGABA神经元的投射脑区进行了分析,结果显示LDTGABA神经元能够投射到外侧VTA (lateral VTA, lVTA)、对侧LDT (contralateral LDT, cLDT)、中缝核、背缝核、黑质致密部等多个区域,但是在伏隔核外侧壳(lateral shell of the nucleus accumbens, NAcLat)中仅能检测到少量的LDTGABA投射。随后,作者利用光遗传技术并结合光纤记录和行为学等手段,确定激活LDTGABA神经元能够直接抑制lVTA中的多巴胺能神经元,从而导致NAcLat中的DA释放减少,并诱导厌恶行为。

考虑到激活LDTGABA神经元会减少NAcLat中的DA释放并促进厌恶行为,因此作者假设抑制LDTGABA神经元可以促进NAcLat的DA释放并减少厌恶行为。但是,随后的实验表明,抑制LDTGABA神经元同样也会导致NAcLat中的DA释放减少并促进厌恶行为。鉴于LDTGABA神经元会向许多脑区发送投射,并且不同的LDTGABA亚群也可能具有不同功能,因此,作者推测抑制LDTGABA神经元可能会通过其它并行环路间接抑制多巴胺释放。随后作者结合电生理、光遗传以及光纤记录等手段,证实抑制LDTGABA神经元会解除其对邻近投射到下丘脑背内侧或和外侧的LDT谷氨酸神经元 (dorsomedial hypothalamus/lateral hypothalamus projecting, dMH/LH-pro)的局部抑制作用,增加dMH/LH中的谷氨酸神经元的兴奋性,从而减少NAc中DA的释放并诱导厌恶行为。

此外作者还进一步确定了通过直接和间接环路来调控厌恶行为的LDTGABA神经元属于两个不同的亚群。其中,通过间接环路来调控NAc中DA释放的是一类表达Sst的LDTGABA神经元,抑制此类神经元可能够解除对兴奋性下丘脑神经元的抑制,从而间接调节中脑边缘多巴胺系统。相反,另一类表达reelin的LDTGABA神经元可以直接调节lVTA中的多巴胺能神经元活性,激活此类神经元可以直接抑制lVTA中的多巴胺能神经元,从而减少NAcLat中的DA释放。

综上,该研究揭示了两个LDTGABA神经元亚群通过不同的神经环路参与调控中脑边缘多巴胺系统和厌恶行为,该研究结果有助于研究人员更为深入的理解负性情绪编码的神经环路机制

研究方法亮点

这项工作中揭示了外背侧被盖核参与负性情绪信息编码的不同神经环路机制。研究用到了神经环路示踪、光遗传、光纤记录、电生理记录、药理学以及动物行为学评估等实验技术。

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此外,瑞沃德还可提供的该研究所涉及神经环路研究的完整解决方案。
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