BBI | 马小红/倪荣军团队发现睡眠剥夺对年轻和老年小鼠的小胶质细胞和行为表型影响不一样

BBI | 马小红/倪荣军团队发现睡眠剥夺对年轻和老年小鼠的小胶质细胞和行为表型影响不一样

作者:RWD
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睡眠健康已经成为当代社会不容忽视的问题,我们都知道,小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞,不断监测周围微环境的状态变化,而且睡眠剥夺( sleep deprivation,SD)诱导的动物模型已经被广泛用于研究失眠、阿兹海默症(alzheimer's disease,AD)和双相情感障碍(bipolar disorder,BD)等疾病的病理机制,睡眠剥夺加剧了小胶质细胞反应性和Aβ沉积,并诱导了认知损伤。

AD多发生于老年人群,而BD主要发生于成人早期,两者具有明显的年龄差异性,这是否与小胶质细胞相关呢?

然而,目前尚不清楚SD是否影响年轻和老年雄性小鼠全脑区域的小胶质细胞及其与行为的相关性。

发现这一问题后,四川大学华西医院马小红/倪荣军团队对睡眠剥夺对不同年龄小鼠行为学和大脑中小胶质细胞的影响展开了研究,并于2024年3月在Brain,Behavior, and Immunity (TOP期刊,IF=15.1)杂志上发表了题为 "Differential effects of sleep deprivation on behavior and microglia in a brain-region-specific manner in young and aged male mice" 的研究简报。

该研究结果表明,睡眠剥夺会以区域和年龄依赖的方式破坏小胶质细胞的稳态,提示小胶质细胞可能参与了年龄相关的睡眠剥夺来诱导的行为反应。

马小红/倪荣军团队发现睡眠剥夺对年轻和老年小鼠的小胶质细胞和行为表型影响不一样

Q:请问倪老师当时为什么想要研究这个课题呢?

A:我们在和临床医生交流的过程中发现,许多临床精神病人都有睡眠相关的问题,失眠对于个体的影响明显具有年龄相关性。

小胶质细胞作为大脑中驻留的免疫细胞,已经被报道参与精神疾病的发生过程和睡眠调节,受到了广泛关注。

睡眠剥夺会增加实验小鼠自发性活动、攻击性行为以及炎症,广泛用于模拟双相情感障碍等精神类疾病研究。

前人的研究只关注的特定的某个脑区或是某一方面,我们想要在全脑的尺度上去看小胶质细胞的变化,及其与行为表型的相关性。

Q:听起来非常有意义,那可以和我们具体介绍一下研究思路和研究成果吗?

A:之前的研究表明,炎症在不同年龄小鼠中表现是不一样的,具有年龄差异性,于是我们先选用了成年早期和老年的小鼠来做小胶质细胞的脑区差异性分析和年龄差异性分析。

然后我们选用这两种年龄的小鼠进行急性异相睡眠剥夺刺激,进行行为学表型检测,分析年龄对其行为产生的影响。

最后取脑组织进行形态学检测,分析脑区特异性的小胶质细胞的变化。我们在这个过程中发现了一些有意思的结果。

首先发现年轻小鼠和年老小鼠脑内的小胶质细胞是有异质性的,之前已有文献发现小胶质细胞在几个不同脑区中存在差异,比如海马、前额叶,我们的结果发现是在多个脑区中存在明显不同。

而且有意思的是,老年小鼠各脑区小胶质细胞的密度要高于年轻小鼠,随着年龄的增大,小胶质细胞是被激活的,它的数量变多,这可能是老化的一个进程。

马小红/倪荣军团队发现睡眠剥夺对年轻和老年小鼠的小胶质细胞和行为表型影响不一样

其次我们还发现急性异相睡眠剥夺会诱导年轻小鼠焦虑样行为,表现为活动增多,但这种现象在老年小鼠中没有看到。

急性异相睡眠剥夺以脑区特异性的方式影响了年轻小鼠和老年小鼠小胶质细胞的密度和形态。

有趣的是,急性异相睡眠剥夺显著增加了年轻小鼠脑内小胶质细胞密度,却降低了老年小鼠脑内小胶质细胞密度。

进一步分析发现,部分脑区内的小胶质细胞密度与睡眠剥夺诱导的年轻小鼠的行为呈正相关。

但是,对照处理的老年小鼠和年轻小鼠脑内小胶质细胞密度与它们的行为指标呈负相关,这点也是出乎我们预料的。

马小红/倪荣军团队发现睡眠剥夺对年轻和老年小鼠的小胶质细胞和行为表型影响不一样

马小红/倪荣军团队发现睡眠剥夺对年轻和老年小鼠的小胶质细胞和行为表型影响不一样

总结一下,这篇文章发现了急性异相睡眠剥夺是以脑区特异性和年龄依赖的方式来破坏了小胶质细胞稳态,提示小胶质细胞可能参与了年龄相关的睡眠剥夺来诱导的行为反应。

在临床有一些小胶质细胞靶标的药物,那在给药的过程中就要考虑这种年龄的差异性,同时也要考虑脑区的差异性,这是给临床的一个提示吧。

Q:那就目前的研究结果来看,您觉得未来还有哪些重要的问题值得继续探讨呢?

A:小胶质细胞是大脑内驻留的巨噬细胞,它在未来一段时间都是研究的热点之一。现在已经有文章表明小胶质细胞会影响神经元的突触修剪,介导神经环路功能的调节。

我们这篇文章发现小胶质细胞存在脑区异质性,在不同的脑区小胶质细胞如何介导神经元可塑性来调节睡眠活动,这是未来值得深入研究的科学问题。

同时还需要关注小胶质细胞对神经可塑性的调节在全生命周期中的作用,比如在胚胎期、幼年期、青春期、成年早期、成年中期和老年期。

不同年龄段小胶质细胞可能是不一样的。我们没有研究其他时期,但我相信它可能也有一定变化。

小胶质细胞在整个生命周期中是动态变化的,这些变化是如何调节它的功能,有什么作用,这也是很有意思的科学问题。

回到我们现在的研究兴趣,我们主要关注的是小胶质细胞在精神疾病中的作用,尤其关注小胶质细胞介导突触修剪在双相情感障碍发病中作用和分子机制是什么,我们未来还想开发以小胶质细胞为靶标的双相情感障碍的临床辅助治疗方法。

Q:听起来感觉任重而道远呀,非常期待马老师和倪老师团队未来的研究成果。那在这篇文章中您主要用到了哪些实验技术呢?

A:这篇文章主要用的实验技术分有行为学检测和组织形态学检测两类。

行为学检测主要有旷场试验、高架十字迷宫和尾悬吊试验(TST);组织形态学检测主要用的是瑞沃德的冰冻切片机,将小鼠大脑进行组织冰冻切片后,进行免疫组化染色,然后利用软件进行统计和分析。

Q:很高兴能够为倪老师的研究提供助力,那您使用了瑞沃德冰冻切片机后,感觉怎么样?

A:冰冻切片机的主要目的是制片,我们在做全脑切片的时候要求切片要连续、完整,从脑子的前端到尾端要连续切,取样的话要保证每个个体它取得片子要一致性非常好,还要把结构保存的非常完整。

同时为了减少偏差性,我们要把脑区的不同位置进行匹配,同一个脑区尽量用临近的切片或者近似的位置去统计分析,这样的话统计结果偏差最小,结果更可靠。瑞沃德冰冻切片机在这个过程中发挥了很重要的作用。

瑞沃德的冰冻切片机和国外大品牌的切片机从使用感受来说区别不是特别大,但是瑞沃德他们有一个优势就是机箱特别大,用起来很方便,制冷效果也还不错,尤其它价格有很大优势。

国外同类型品牌价格非常贵。还有一个就是售后服务好,很快,基本一个电话当天就过来了,国外品牌的话有可能得半个月到一个月,很慢,零配件比如防卷板、切片机的转盘,或者压缩机等等,一旦坏了,更换周期特别长,遥遥无期。

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Q:感谢倪老师对我们设备的认可,了解到您专注于神经科学研究,之前有没有用过瑞沃德其他的产品?

A:有的,之前我们实验室也买过瑞沃德的脑立体定位仪、体视镜、缓释泵、麻醉机、微量注射,整体使用感受都还不错,挺好的。

其它文章中我们用了你们的脑立体定位仪打病毒,用起来还是蛮不错的,性价比很高。

迄今为止,瑞沃德自主研发的切片机已经服务1000+临床及科研单位,其中冷冻切片机凭借“双制冷系统、精准温控系统、防卷系统、低温紫外消毒系统”四大前沿技术、过硬的性能及便捷易上手的操作,更是多次入选为全国各地区冷冻制片竞技活动唯一指定品牌机器,并助力参赛选手勇夺名次。

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如今神经科学研究的发展日新月异,倪荣军老师的研究成果无疑是科研长河里的一颗璀璨新星。科研路漫漫,博观而约取,厚积而薄发。

未来,瑞沃德也依然坚定地为倪老师的实验保驾护航,祝愿马小红老师和倪老师团队的科研事业再攀新高峰!


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