文献速读 | 自闭症的研究新进展
Neuron：阐明陌生环境触发自闭症样行为的神经环路机制
自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）也叫自闭症，是一种神经发育疾病，ASD的发生涉及到遗传和环境等因素，其核心是行为异常，包括社交障碍、语言和智力障碍、感觉异常和重复刻板行为增加等。ASD潜在的环路机制尚不明确，但从行为上讲，对陌生事物的厌恶是ASD的一个特征，这可能与ASD的发生有关。
2022年2月25日，来自瑞士弗雷德里克-米歇尔研究所等团队的科学家在《Neuron》杂志上发表题为“Absence of familiarity triggers hallmarks of autism in mouse model through aberrant tail-of-striatum and prelimbic cortex signaling”的研究论文，该文章证实，ASD小鼠暴露在缺乏熟悉特征的新环境诱导后，再次暴露于新环境时会诱发ASD样行为。这种行为受到纹状体尾部（Tail of Striatum, TS）中多巴胺的瞬变以及前边缘皮层（Prelimbic Cortex, PreL）向TS投射神经元的活动的调控。ASD小鼠在暴露于新环境时TS中多巴胺的释放增加，激活其PreL→TS的神经活性能够使ASD相关行为得到恢复。此外，研究者还观察到丰富环境可以消除ASD小鼠对PreL→TS神经活动的依赖，从而阻止ASD样行为的发生。
该研究结果表明，在遗传易感小鼠中，新的环境体验在触发ASD表型中具有关键作用，而环境中的熟悉特征以及丰富环境的行为疗法则可能会阻止ASD表型的出现。
Neuron：揭示ASH1L基因功能缺失诱发自闭症的分子机制
组蛋白甲基转移酶是许多神经发育障碍的风险基因，ASH1L基因编码催化组蛋白3赖氨酸甲基化的转移酶，其能拮抗多梳蛋白介导的基因沉默来调节发育过程中必要的基因表达。越来越多的研究表明，ASH1L基因功能缺失与自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）、智力障碍、注意缺陷多动障碍等神经发育性疾病具有密切联系，然而，ASH1L基因突变体在神经系统中的作用及其致病机制尚不清楚。
2022年1月26日，上海科技大学管吉松教授、青岛大学附属医院刘世国教授和清华大学熊巍教授课题组共同在《Neuron》期刊上发表题为“ASH1L haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice and links Eph receptor gene to autism spectrum disorder”的文章，该研究证实，ASH1L基因单拷贝缺失突变的小鼠表现出一系列与ASD相关的行为异常，包括焦虑水平升高、幼鼠交流发声障碍、社交记忆缺陷、行为重复刻板以及场景、声音等偶联性信息的分辨能力缺陷等。ASH1L基因缺失会阻碍学习后对于突触的削减，导致树突棘密度异常增加，从而降低了大脑对关键信息的分辨能力。进一步的研究发现，ASH1L基因突变显著下调了基因EphA7的表达水平，通过靶向激活EphA7信号通路可以挽救ASH1L基因突变造成的神经元突触削减以及行为异常。
该研究揭示了ASH1L基因缺失诱发ASD的新机制，也为相关疾病的治疗提供了潜在靶点。
Nature Communications：揭示肠道微生物调节与自闭症相关神经活动的新机制
自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）是一组以社交障碍和刻板行为为特征的神经发育障碍，可能与肠道微生物的变化有关。然而，肠道微生物如何调节ASD患者的脑功能，目前仍不清楚。
2022年3月2日，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆教授团队在《Nature Communications》上发表题为“Changes to gut amino acid transporters and microbiome associated with increased E/I ratio in Chd8+/− mouse model of ASD-like behavior”的文章，在该研究中，作者采用了染色质解旋酶DNA结合蛋白8杂合敲除的小鼠（Chd8+/−）作为研究ASD中肠道微生物调节神经活动的动物模型，用来阐明宿主和肠道微生物相互作用的途径。
研究发现，ASD模型小鼠肠道中氨基酸转运蛋白水平的增加有助于血清谷氨酰胺水平的升高以及大脑中兴奋/抑制（Excitation/Inhibition, E/I）比例增加。此外，Chd8+/−小鼠体内α-防御素的水平升高导致出现了以拟杆菌的丰度降低为特征的肠道菌群失调；补充单形拟杆菌纠正了肠道氨基酸转运体的表达水平、脑中异常的谷氨酸和谷氨酰胺水平以及ASD样行为。
该研究证实了氨基酸转运体在肠道微生物调节与ASD相关的神经活动中的作用，揭示了肠道微生物-肠-脑轴双向沟通的新机制。
Molecular Psychiatry：揭示自闭症相关社交失忆症的形成机制
记忆特定事物的能力对适应性认知功能和社会交流至关重要，而这种能力的损害是自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders, ASDs）的标志。虽然大家已经知道海马腹侧CA1（ventral CA1, vCA1）神经元可以储存社交记忆，但它们的活动是如何协调的目前仍不清楚。
2022年2月4日，东京大学的研究人员在《Molecular Psychiatry》期刊上发表了一篇题为“Disrupted social memory ensembles in the ventral hippocampus underlie social amnesia in autism-associated Shank3 mutant mice”的文章，该研究证实，vCA1中储存社交记忆的神经元，在尖波涟漪 （Sharp-Wave Ripples, SPW-Rs）中优先被重新激活。这些重放的峰值序列反映了社交时θ周期中神经元活动的时间顺序。在Shank3敲除的ASD模型小鼠中，社交记忆神经元比例降低，SPW-R期间的神经元的峰值序列被破坏，导致社交行为受损。
这些结果表明，社交信息在海马腹侧的加工机制与海马背侧的空间信息的加工机制类似，但在ASD的遗传模型中，这种社交信息的加工机制受损。
