山东中医药大学魏盛团队揭示中药舒郁胶囊改善经前烦躁症躯体及情绪症状的神经机制

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作者:RWD
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经前烦躁症(Premenstrual dysphoric disorder, PMDD)是经前期综合征(Premenstrual Syndrome, PMS)的严重类型(DSM-5将其列为抑郁症的五类病型之一),其临床表现包含多种与动情周期同步出现的躯体(痛觉过敏等)及情绪症状(抑郁焦虑等),众多文献证据表明PMDD症状产生与神经类固醇激素异常波动密切相关。舒郁胶囊是由柴胡、白芍、香附及甘草四味中药提取物配伍而成的组分中药,疏肝解郁、理气畅中。大量临床及临床前研究报道证实舒郁胶囊治疗PMDD疗效卓著,但具体机制不明。

基于此,2024年3月19日山东中医药大学魏盛教授研究团队在Phytomedicine杂志发表了“ShuYu capsule alleviates emotional and physical symptoms of premenstrual dysphoric disorder: Impact on ALLO decline and GABAA receptor δ subunit in the PAG area”的研究成果,揭示了舒郁胶囊通过对ALLO下降和PAG区GABAA受体δ亚基的影响可缓解经前烦躁症的情绪和躯体症状。

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氟西汀是一种典型的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,在临床环境中通常被用作缓解PMDD情绪障碍的一线药物,但疗效不佳且副作用大。传统中医复方疗效确切但作用靶点不清、机制不明。本研究旨在探讨中药舒郁胶囊治疗PMDD大鼠情绪和躯体症状的可能靶点和机制。具体来说,重点集中情绪调节和痛觉过敏易感性相关的中脑导水管周围灰质。考虑到ALLO-GABAA受体功能的潜在机制,作者进行了一系列实验来评估舒郁胶囊的药效,揭示了药物的疗效与ALLO浓度波动对PAG区域GABAA受体功能的关系。研究结果表明,舒郁胶囊显著改善了PMDD大鼠的动情周期依赖性的抑郁样行为,并减少了应激诱导的痛觉过敏。与低剂量氟西汀类似,舒郁胶囊靶向并减轻ALLO的急剧下降,挽救GABAAR亚基功能的上调,激活PAG神经元。舒郁胶囊的作用提示了PMDD症状的中心机制,涉及PAG区域的ALLO-GABAA受体功能。这项研究强调了传统中药在治疗与PMDD相关的情绪和躯体症状方面的潜力,揭示了针对这种疾病的新的治疗方法。


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图1. PMDD抑郁大鼠模型制备及舒郁胶囊疗效评价


该研究首先通过液质联用的方法明确了舒郁胶囊中主要成分,鉴定出76个化合物。对动情周期规律大鼠利用强迫游泳应激筛选PMDD模型,并证实舒郁胶囊干预可明显改善模型动物动情周期依赖性抑郁样及痛觉过敏行为(图1)。


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图2. 舒郁胶囊通过激活PMDD大鼠PAG脑区神经元减弱

木僵和逃逸行为


随后,研究人员利用c-fos染色了解模型及药物干预对于PAG脑区神经元的功能性激活情况,并对各组大鼠PAG脑区施行电刺激记录引发动物木僵和逃逸行为的电流阈值,证实舒郁胶囊干预可通过激活PAG脑区神经元改善模型动物痛觉敏感(图2)。


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图3. 利用在体微透析技术排除了

5-HT系统参与舒郁胶囊药效发挥


5-HT系统参与各种疾病状态,包括抑郁、焦虑和疼痛状态等,这也是抗PMDD临床一线治疗药物氟西汀的主要作用靶点。因此,作者假设舒郁胶囊可以通过调节PAG中5-HT系统来改善PMDD大鼠的抑郁和疼痛敏感性。为了验证这一假设,在上述基础上,研究人员利用微透析技术,实时监测各组动物PAG脑区细胞外5-HT及其代谢产物含量,发现舒郁胶囊干预对5-HT浓度几乎无影响,排除了5-HT系统参与舒郁胶囊药效发挥(图3)。


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图4. 舒郁胶囊可阻断ALLO的减少

以改善PMDD大鼠的抑郁样行为


随后,研究人员通过检测动情周期不同时期各组大鼠血浆ALLO含量,并利用缓释泵模拟ALLO快速撤退,发现外周ALLO的快速下降是PMDD症状发生的可能原因,而舒郁胶囊干预可延缓ALLO快速下降并改善症状(图4)。


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图5. 郁胶囊降低PMDD模型动物PAG脑区

GABAA受体δ亚基上调改善大鼠痛觉过敏


由于ALLO是GABAA受体变构调节剂,研究人员又检测了动情间期晚期(PMDD症状呈现期)各组动物PAG脑区GABAA受体亚基表达水平,证实舒郁胶囊干预可明显纠正模型动物GABAA受体δ亚基上调。最后,为了验证以上机制,研究人员在各组动物PAG脑区分别注射GABAA受体激动剂和拮抗剂,发现舒郁胶囊可显著改善激动剂所引起PMDD模型大鼠痛觉过敏行为(图5)。


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图6. 郁胶囊改善PMDD模型大躯体及情绪症状机制图


研究方法亮点


总之,利用强迫游泳应激筛选PMDD模型,该研究证实舒郁胶囊可改善模型动物动情周期依赖性抑郁样和痛觉过敏行为。在排除5-HT系统参与后,研究人员发现中药干预作用与PAG脑区由于ALLO急剧下降引发的GABAA受体δ亚基上调有关。综合缓释泵模拟和受体激动/拮抗实验结果,研究人员首次系统阐释了中药舒郁胶囊抗PMDD可能中枢机制:抵消了动情间期晚期ALLO急速生理性下降,进而影响了脑区对ALLO撤退的反应性以及随后发生的对外界刺激的行为反应的改变(图6)。

该研究不仅拓展了PAG脑区敏感性在PMDD发病机制中的作用,而且揭示了复方中药舒郁胶囊治疗PMDD的中枢机制与PAG脑区四氢孕酮与γ-氨基丁酸受体的相关性,这为中医药治疗情绪类疾病提供又一有力证据,将进一步推动中医药治疗PMDD现代机制的研究与阐释。另外,该研究将中药舒郁胶囊与一线西药氟西汀对比,开展两种药物抗PMDD疗效特点及机制研究,将对国际医学关注的难题和热点,给出中医学科学证据的回答。更为重要的是,中医证候PMDD肝气郁证将进入国际关注的临床亚型与疗效关系的研究之中。

瑞沃德深耕生命科学研究领域21年,一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中,研究人员使用了瑞沃德生产的脑立体定位仪,电子显微镜,手术套装,为实验的顺利开展提供了支持。

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团队介绍


山东中医药大学耿希文副教授、王新宇博士和刘坤博士是论文的共同第一作者,山东中医药大学魏盛教授、李可建教授和刘伟教授是该论文的共同通讯作者,山东中医药大学邢影、许佳玲、李自发、张浩、胡明会、高鹏、陈丹对该工作做出重要贡献。该工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金、泰山学者工程专项、济南市市校融合发展战略工程项目等联合资助。


山东中医药大学魏盛团队揭示中药舒郁胶囊改善经前烦躁症躯体及情绪症状的神经机制


通讯作者,魏盛,医学博士,山东中医药大学教授、博士研究生导师。山东省泰山学者青年专家,山东省高校优秀青创团队情志致病病因与发病机制研究创新团队带头人,山东中医药大学中医药与脑科学青创团队召集人,中医情志学国家中管局重点学科后备学科带头人、研究室负责人,中华中医药学会中医基础理论分会委员,中国药理学会神经精神药理学专业委员会委员,中国中西医结合学会基础理论专业委员会青年委员。主要方向为中医情志病证的脑环路基础和中医药干预机制、中药神经精神活性成分筛选关键技术及其产业化应用。先后主持重大新药创制国家科技重大专项子课题、国家自然科学基金面上项目等国家级项目5项,省部级项目7项,作为骨干成员参研国家自然科学基金课题18项。在Cellular & Molecular Immunology,Phytomedicine,Neural Regeneration Research等国内外学术期刊共发表论文近200篇,其中一作/通讯SCI收录25篇,最高影响因子24.1,H指数12。获授权国家发明专利/软件著作权20余项。获得教育部自然科学二等奖、山东中医药科学技术一等奖各1项,山东省科技进步二等奖、山东省高等学校科学技术二等奖各2项。


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