奖励可以克服恐惧？还得前额叶抑制性中间神经元说了算
记忆印迹是学习或经验相关记忆产生的关键，联想恐惧记忆的形成主要归因于谷氨酸能投射神经元（Projection Neurons, PNs），这些神经元具备经验依赖的可塑性。然而，GABA能中间神经元（Interneurons, INs）也会对记忆相关的线索做出反应，并广泛地调节PNs的功能。但是，学习是否需要特定的INs选择性地参与记忆编码仍然是一个悬而未决的问题。
2022年8月1日，美国西奈山伊坎医学院和阿拉巴马大学伯明翰医学院的研究人员在《Neuron》期刊上发表题为“Control of fear by discrete prefrontal GABAergic populations encoding valence-specific information”的文章。该文章证实，积极和消极的体验能够激活前额叶生长抑素中间神经元（Somatostatin Interneurons, SST-INs）的离散群体，这些不同的SST-INs离散群体能够对恐惧记忆形成相反的控制。研究的结果强调了INs在情绪学习中的重要作用。
小清蛋白中间神经元（Parvalbumin Interneurons, PV-INs）、血管活性肠肽中间神经元（Vasoactive Intestinal Peptide Interneurons, VIP-INs）以及SST-INs在记忆获取和巩固的环路动态编码过程中发挥了关键作用。该文章作者最近的研究（Cummings and Clem, Nat. Neurosci., 2020）证明了边缘前皮层（Prelimbic Cortex, PL）中的SST-INs在听觉恐惧条件训练后表现出突触效能增强以及线索诱发的活动，这表明它们参与了记忆形成。作者进一步证明，SST-INs通过激活大脑中的网络来控制动物防御性的僵直行为，而这一效果可能是通过缓解PV-INs介导的抑制来协调的。
在该研究中，作者使用基因标记的方法，探讨了SST-INs作为离散细胞群的一部分是否在记忆编码中起作用。在小鼠条件恐惧实验中，学习过程主要激活PL中的SST-INs，而非PV-INs和VIP-INs。随后，作者进一步证明，这些被激活的SST-INs在记忆提取过程中优先被再次激活。并且，作者通过结合光遗传学的手段证实，这些SST-INs控制着恐惧线索诱导的小鼠僵直行为。此外，作者还通过电生理实验证实，恐惧学习激活的SST-INs表现出独特的输入和输出突触传递特性。这些结果表明，PL中的SST-INs在恐惧记忆编码中起着关键作用。
图1. 条件恐惧学习激活了PL 中的SST-INs，这些细胞在记忆提取过程中优先再次被激活
虽然上述结果表明，参与记忆编码的SST-INs具有独特的环路特性，但光遗传刺激引起的僵直行为仍然可能是SST-INs传输的非特异性效应，而非依赖于特定细胞的活化。为此，作者利用吗啡对小鼠进行了处理。先前的研究表明，在吗啡处理后，PL中的SST-INs表现出膜和突触特性的可塑性，这是一种与恐惧条件反射高度不同的体验。作者发现，吗啡（奖赏）和条件恐惧激活了PL中的不同SST-INs离散群体，光抑制吗啡激活的SST-INs对条件恐惧诱发的僵直行为无影响。随后作者通过行为学（CPP）、免疫组化以及电生理等实验进一步表明，与吗啡和恐惧相关的SST-INs对恐惧记忆的表达施加了相反的控制，同时调节着不同的大脑网络。
图2. 吗啡激活了PL 中的另一群SST-INs，这些神经元能够抑制条件恐惧记忆的表达
综上所述，条件恐惧记忆依赖于PL中解剖上和功能上离散的SST-INs群体，但是受到奖赏相关的SST-INs的正交网络的相反控制。该研究为记忆编码中细胞特异性的GABA能微环路提供了重要见解，并概述了在行为可塑性过程中INs可能变得功能特异化的突触机制。
研究方法亮点
这项工作阐述了PL中不同的SST-INs离散群体在恐惧记忆表达中的作用。该研究用到了脑立体定位注射、光遗传学、电生理记录、行为学评估以及免疫组化等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。瑞沃德可提供该研究所涉及的脑立体定位注射、光遗传学、电生理记录、行为学评估以及免疫组化的完整解决方案。截至目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区，客户涵盖全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人员发表SCI文章14500+，获得行业广泛认可。
