奖励可以克服恐惧?还得前额叶抑制性中间神经元说了算

奖励可以克服恐惧?还得前额叶抑制性中间神经元说了算

作者:RWD
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记忆印迹是学习或经验相关记忆产生的关键,联想恐惧记忆的形成主要归因于谷氨酸能投射神经元(Projection Neurons, PNs),这些神经元具备经验依赖的可塑性。然而,GABA能中间神经元(Interneurons, INs)也会对记忆相关的线索做出反应,并广泛地调节PNs的功能。但是,学习是否需要特定的INs选择性地参与记忆编码仍然是一个悬而未决的问题。


2022年8月1日,美国西奈山伊坎医学院和阿拉巴马大学伯明翰医学院的研究人员在《Neuron》期刊上发表题为“Control of fear by discrete prefrontal GABAergic populations encoding valence-specific information”的文章。该文章证实,积极和消极的体验能够激活前额叶生长抑素中间神经元(Somatostatin Interneurons, SST-INs)的离散群体,这些不同的SST-INs离散群体能够对恐惧记忆形成相反的控制。研究的结果强调了INs在情绪学习中的重要作用。


INs在情绪学习中的重要作用


小清蛋白中间神经元(Parvalbumin Interneurons, PV-INs)、血管活性肠肽中间神经元(Vasoactive Intestinal Peptide Interneurons, VIP-INs)以及SST-INs在记忆获取和巩固的环路动态编码过程中发挥了关键作用。该文章作者最近的研究(Cummings and Clem, Nat. Neurosci., 2020)证明了边缘前皮层(Prelimbic Cortex, PL)中的SST-INs在听觉恐惧条件训练后表现出突触效能增强以及线索诱发的活动,这表明它们参与了记忆形成。作者进一步证明,SST-INs通过激活大脑中的网络来控制动物防御性的僵直行为,而这一效果可能是通过缓解PV-INs介导的抑制来协调的。


在该研究中,作者使用基因标记的方法,探讨了SST-INs作为离散细胞群的一部分是否在记忆编码中起作用。在小鼠条件恐惧实验中,学习过程主要激活PL中的SST-INs,而非PV-INs和VIP-INs。随后,作者进一步证明,这些被激活的SST-INs在记忆提取过程中优先被再次激活。并且,作者通过结合光遗传学的手段证实,这些SST-INs控制着恐惧线索诱导的小鼠僵直行为。此外,作者还通过电生理实验证实,恐惧学习激活的SST-INs表现出独特的输入和输出突触传递特性。这些结果表明,PL中的SST-INs在恐惧记忆编码中起着关键作用。


这些细胞在记忆提取过程中优先再次被激活

图1. 条件恐惧学习激活了PL 中的SST-INs,这些细胞在记忆提取过程中优先再次被激活


虽然上述结果表明,参与记忆编码的SST-INs具有独特的环路特性,但光遗传刺激引起的僵直行为仍然可能是SST-INs传输的非特异性效应,而非依赖于特定细胞的活化。为此,作者利用吗啡对小鼠进行了处理。先前的研究表明,在吗啡处理后,PL中的SST-INs表现出膜和突触特性的可塑性,这是一种与恐惧条件反射高度不同的体验。作者发现,吗啡(奖赏)和条件恐惧激活了PL中的不同SST-INs离散群体,光抑制吗啡激活的SST-INs对条件恐惧诱发的僵直行为无影响。随后作者通过行为学(CPP)、免疫组化以及电生理等实验进一步表明,与吗啡和恐惧相关的SST-INs对恐惧记忆的表达施加了相反的控制,同时调节着不同的大脑网络。


这些神经元能够抑制条件恐惧记忆的表达

图2. 吗啡激活了PL 中的另一群SST-INs,这些神经元能够抑制条件恐惧记忆的表达


综上所述,条件恐惧记忆依赖于PL中解剖上和功能上离散的SST-INs群体,但是受到奖赏相关的SST-INs的正交网络的相反控制。该研究为记忆编码中细胞特异性的GABA能微环路提供了重要见解,并概述了在行为可塑性过程中INs可能变得功能特异化的突触机制。


在行为可塑性过程中INs可能变得功能特异化


研究方法亮点


这项工作阐述了PL中不同的SST-INs离散群体在恐惧记忆表达中的作用。该研究用到了脑立体定位注射、光遗传学、电生理记录、行为学评估以及免疫组化等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年,一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。瑞沃德可提供该研究所涉及的脑立体定位注射、光遗传学、电生理记录、行为学评估以及免疫组化的完整解决方案。截至目前,瑞沃德产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区,客户涵盖全球700+医院,1000+科研院所,6000+高等院校,已助力全球科研人员发表SCI文章14500+,获得行业广泛认可。


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