AD治疗新策略！张杰教授团队揭示小胶质细胞能量代谢调控新机制

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）是一种最为常见的神经退行性疾病，患者表现为进行性的记忆和认知功能丧失。随着全球人口老龄化的日益加剧，AD患者数量不断增加，但是到目前为止，临床上仍然缺乏能够有效治疗AD的药物或手段。越来越多的证据表明，AD具有代谢性疾病的多种特征。例如，AD患者伴有大脑糖代谢障碍，并且它的发生先于患者认知功能障碍几十年。然而，糖代谢异常在AD发病过程中的作用机制目前仍知之甚少。

2022年10月6日，厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授团队在Nature Metabolism杂志上发表题为“Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading toβ-amyloid clearance”的研究论文。文章证实，己糖激酶2（Hexokinase2, HK2）通过调节小胶质细胞的能量代谢，在小胶质细胞清除病理性的Aβ聚合物和斑块沉积的过程中发挥了重要作用，提示HK2可能是AD治疗的一个关键作用靶点。厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授为本论文的通讯作者，冷历歌副教授为本论文的第一作者及共同通讯作者。

在AD中，小胶质细胞通过消耗三磷酸腺苷（ATP）来清除具有神经毒性的Aβ蛋白低聚物和斑块沉积，这个过程需要大量的ATP。己糖激酶（HK）是葡萄糖代谢途径中的第一个关键酶，能够将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸（Glucose-6-Phosphate, G-6-P），促进ATP的产生。HK包含四种亚型（HK1-4），其中HK2是胰岛素敏感组织（如心脏、骨骼肌、脂肪和大脑）中主要的亚型。然而，HK2对AD中小胶质细胞功能的作用尚不清楚。

在该研究中，作者首先检测了在哺乳动物大脑中存在的HK1-3的表达情况，发现HK2在AD患者和AD小鼠模型（5xFAD小鼠）的小胶质细胞中表达特异性增高。随后，作者构建了小胶质细胞HK2特异性敲除的小鼠，并与5xFAD小鼠杂交（CcKO-5xFAD），以观察小胶质细胞中HK2缺失对AD的影响。小胶质细胞中HK2缺失可以减少Aβ斑块，并拯救5xFAD小鼠的认知功能障碍。此外，作者进一步利用抑制剂来抑制HK2活性，包括氯尼达明和3-溴丙酮酸，其中，氯尼达明已用于临床上多种肿瘤的治疗。通过抑制HK2激酶活性，作者同样观察到5xFAD小鼠大脑中Aβ斑块减少，以及小鼠的认知缺陷减轻。

图1.小胶质细胞中HK2缺失能够减少Aβ斑块，并拯救5xFAD小鼠的认知功能障碍

小胶质细胞在斑块周围聚集被认为是吞噬清除病理性Aβ斑块沉积的一个关键过程。作者进一步的实验表明，抑制或敲除HK2能够促进小胶质细胞的迁移和吞噬能力，这种迁移和吞噬的过程都需要消耗能量。令人惊讶的是，药物抑制或基因缺失HK2会降低神经元或星形胶质细胞中ATP的产生，但是可以显著增加小胶质细胞中ATP的形成。这可能与大脑小胶质细胞独特的代谢模式有关，抑制HK2信号导致小胶质细胞内脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein Lipase, LPL）表达上调，从而触发脂肪酸代谢，迅速提升胞内的ATP水平。最后，作者发现，HK2的两种下游代谢物G-6-P和果糖-6-磷酸（Fructose-6-Phosphate, F-6-P）通过磷酸戊糖途径调节NADPH水平，能够逆转HK2缺乏引起的LPL的升高。

图2.小胶质细胞中HK2缺失导致细胞内LPL的表达上调

总之，该研究证明了HK2是AD发病过程中糖酵解改变和脂质代谢之间的关键环节。在HK2抑制或缺乏时，小胶质细胞中的ATP水平显著升高，但神经元或星形胶质细胞中并没有。这一发现首次证实，葡萄糖的低代谢可以增加小胶质细胞中ATP的生成。此外，抑制小胶质细胞HK2可有效促进AD小鼠Aβ斑块的吞噬，减轻认知障碍。这些结果表明，以HK2为靶点的基因或药物干预可能是AD治疗的一种新策略。

团队PI简介

张杰，教授、博导，国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、教育部新世纪优秀人才等获得者。长期从事重大脑疾病比如老年痴呆（AD）、抑郁症等的致病机理和药物开发研究。至今以第一作者或通讯作者发表论文30余篇。近5年张杰教授以通讯作者在国际知名学术期刊（Nature Neuroscience, Neuron, Biological Psychiatry, Cell Reports, PNAS, JNS, JBC，Clinical Cancer Research等）发表多篇论文。热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院张杰教授课题组研究生。联系方式：jiezhang@xmu.edu.cn