宋娟团队揭示下丘脑环路调控海马神经发生促进记忆提取和对抗焦虑样行为

宋娟团队揭示下丘脑环路调控海马神经发生促进记忆提取和对抗焦虑样行为

作者:RWD
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成年海马神经发生在记忆和情绪处理中起重要作用,海马新生神经元在DG中产生、成熟并整合到现有环路中,并且这个过程由神经环路的活动进行动态调节。目前的研究主要关注神经环路调控神经发生的某一阶段,例如干细胞分裂、神经前体细胞分化或者未成熟神经元存活等等。然而,目前尚不清楚对神经环路修饰的海马新生神经元对动物行为记忆的影响。

2022年5月6日,美国北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)宋娟课题组博士后李亚东、罗艳佳等人在Nature Neuroscience上发表了题“Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior”的最新研究,揭示了下丘脑后部核团乳头上核(SuM)调控成年海马神经发生,促进记忆提取和对抗焦虑的新机制。

光纤记录系统,光遗传系统


一、核心观点

该研究聚焦于SuM-DG环路修饰的ABN及其发育的不同阶段,通过光纤记录、光遗传、化学遗传、膜片钳和谱系示踪等方法,揭示了SuM-DG环路修饰成年海马新生神经元,促进记忆提取和对抗焦虑。

二、研究结果分析

1. 作者以前的研究发现,SuM神经元投射密集支配DG中成熟的颗粒细胞(GC),但SuM-DG 投射是否与神经干细胞(rNSCs)形成功能连接尚不清楚。作者使用了共聚焦成像和3D重建方法,证明了SuM神经元与DG中rNSCs存在连接,通过膜片钳和光遗传技术表明SuM-DG投射谷氨酸能从而激活rNSCs并促进rNSCs分裂。

光纤记录系统,光遗传系统

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SuM-DG投射谷氨酸能激活rNSCs并促进rNSCs分裂

2. 为了研究环路修饰对海马神经发生的影响,作者通过谱系示踪、光遗传和化学遗传等方法,发现在神经发生起始阶段,SuM神经元通过谷氨酸能诱导rNSCs的活化,并促进rNSCs分裂产生新的rNSCs和神经前体细胞。

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激活SuM神经元促进rNSCs和神经前体细胞的产生

3.接下来检测SuM GABAergic在新生神经元调节中发挥的作用。作者发现使用光遗传激活SuM GABAergic神经元能够促进神经前体分化,增加新生神经元数量并促进树突发育,敲除Vgat后该效应消失。结果表明SuM GABAergic传递调节神经干细胞分化和早期未成熟神经元发育。

光纤记录系统,光遗传系统

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SuM GABAergic传递调节神经干细胞分化和早期未成熟神经元发育

4.由于成熟的 GC 接收双 SuM GABAergic/glutamatergic输入,作者想知道成年新生神经元(ABN)是否也接收双输入。通过使用光遗传和膜片钳技术发现,DG中ABN接受GABAergic/glutamatergic双输入,且在ABN发育未成熟晚期阶段,光遗传激活SuM能够增加未成熟神经元、新生神经元以及树突棘的数量。结果表明SuM神经元促进晚期阶段成年新生未成熟神经元的成熟和树突棘发育。

光纤记录系统,光遗传系统

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SuM神经元促进晚期阶段成年未成熟神经元的成熟和树突棘发育

5. 已有研究ABN 活动对记忆和情绪行为至关重要,作者接下来检测ABN活性对动物行为学的影响。作者选择性激活SuM环路修饰的 ABN后进行新异位置识别(NPR)和场景性恐惧记忆(CFC)实验,结果发现NPR 测试中的辨别率和CFC中Freezing time增加,表明SuM 修饰的ABN的激活提高记忆性能。

光纤记录系统,光遗传系统

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激活SuM环路修饰的ABN改善记忆表现

6. 为了检测SuM修饰的ABN在调节情绪处理中的作用,通过光遗传和化学遗传分别调控SuM环路修饰的ABN,并分别进行了旷场、O迷宫和强迫游泳测试,结果发现,SuM环路修饰的ABN活动,可进一步促进记忆提取,对抗焦虑样行为。

光纤记录系统,光遗传系统

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SuM环路修饰的ABN活动可促进记忆提取和抗焦虑样行为

7. 有研究表明SuM 神经元的放电增加是对新异环境的反应,作者接下来检测新奇环境是否可以调节SuM-DG神经元的活动。使用光纤记录方法(瑞沃德R820三色多通道光纤记录系统)检测SuM-DG神经元投射的活性,结果发现在丰富环境(EE)中,小鼠SuM神经元活性显著增加。

光纤记录系统,光遗传系统

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SuM-DG神经元在EE中活性增高

8. 由于 SuM 神经元对新异环境具有高度反应性,作者接下来检测新异环境是否诱导这一反应所必需的。结果发现SuM 消融后,EE诱导的神经反应和ABN介导的行为改善被消除。
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消融SuM后EE诱导的神经反应和ABN介导的行为改善被消除

三、总结

该研究解决了一个长期存在的问题,即刺激神经环路是否能够产生足够的神经源性效应来调节海马体依赖性行为。总的来说,本文发现了SuM-DG神经环路通过GABAergic/ glutamatergic输入调控海马ABN发育的全过程,并且提出了激活SuM-DG环路修饰的ABN能够调控记忆和对抗焦虑的重要观点。

光纤记录可以检测神经核团及环路的信号变化,有助于探究脑区上下游投射及神经元活性与行为学的关系。瑞沃德R820三色光纤记录系统兼具数据采集及数据分析功能,红绿荧光自由采集,同时兼具行为视频与荧光数据同步记录分析功能,让实验更为高效。
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