间隔学习能够增强小鼠的记忆和前额叶神经元集群的稳定性

间隔学习能够增强小鼠的记忆和前额叶神经元集群的稳定性

作者:RWD
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文章概述:

当学习的过程分布在多个分散的时间区间里时,记忆会得到显著改善,这种效应称为“间隔效应”。对小鼠进行间隔训练学习可增强小鼠的联想记忆、情景记忆、运动记忆、空间记忆和空间记忆等。间隔学习的有效性被认为与突触的可塑性增加有关,但是到目前为止,还没有研究阐明间隔学习是如何影响记忆相关的神经元集群的。

德国马克斯普朗克神经生物学研究所Pieter教授团队通过研究发现,增加学习的间隔时间会影响小鼠的学习和记忆,间隔学习的记忆增强效应伴随着小鼠背内侧前额叶皮层(dorsomedial Prefrontal Cortex,dmPFC)神经元集群激活模式的稳定性增加,但不影响活跃神经元群体的规模。该研究成果于2021年7月28日发表在《Current Biology》杂志上。


间隔学习能够增强小鼠的记忆和前额叶神经元集群的稳定性


一、核心观点

1、间隔学习可以增强小鼠长期记忆,但会损害学习过程。

2、小鼠dmPFC神经元在间隔学习的任务中被激活并且是完成任务所必需的。

3、间隔学习增强了小鼠dmPFC神经元集群激活模式的稳定性。

4、间隔学习不影响小鼠dmPFC神经元集群激活的数量。

二、研究结果分析

1.间隔学习任务中小鼠通过逐步提高和重新适应的策略来优化任务表现。

研究者对雌性小鼠进行间隔学习任务的重复训练,每个间隔学习任务的训练过程包括三个记忆编码试验(Encoding Trials,ETs)和三个记忆检索试验(Retrieval Trials,RTs)。在每次ET期间,小鼠从一个起始框进入八臂迷宫,并通过探索迷宫,挖掘正确的砂井,获得埋藏的巧克力奖励。完成最后一次ET后,将小鼠放回笼中一段较长的时间,然后进行三次RTs。在RTs期间,小鼠必须重新找到埋藏的巧克力奖励,同时需要避免挖掘以前没有奖励的砂井,以及四个新的(没有提示)没有奖励的砂井。


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每个训练完成后,重新更改砂井的空间配置和启动箱的位置,因此,在随后的每一个环节中,小鼠必须重新学习并记住不同的位置。训练过程中,小鼠获得奖励能力在后续的ETs和后续的RTs会逐步提高,证实小鼠可以通过该任务来编码和检索记忆。通过改变ET之间和之后的起始框位置,研究者观察到:在同一个训练中,小鼠再次访问未奖励的手臂的几率低于预期,并逐渐将搜索集中在更靠近奖励臂的位置;在不同的训练中,前一训练的搜索能力不会影响下一训练的搜索能力,这表明成功编码的记忆不会干扰新的记忆的编码。从这些分析中,研究者得出结论,小鼠通过在“单个训练中逐步提高”和“不同训练间重新适应”的策略来优化它们的任务表现。

2.增加学习间隔时间会增强长期记忆,但会损害学习记忆编码。

为了研究试验间隔对情景记忆的编码和检索的影响,研究者在实施ET时采用了四种时间间隔(30 s、10 min、30 min和60 min)。当间隔时间延长时,第二和第三个ET的表现降低。此外,间隔时间越长,24 h后的记忆检索的能力越强。采用10 min或180 min的间隔训练时,小鼠在24 h后不记得奖励位置;而使用30 min或60 min间隔训练时,小鼠能够保持住记忆。出乎意料的是,小鼠经过短时间间隔的大量训练并没有形成当天的记忆,而是在在24 h后被观察到,甚至在48 h后仍然存在。因此,研究者认为增加训练中间隔时间可以增强后期的记忆检索,且不受记忆编码受损的影响。


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3.间隔学习的训练任务激活了小鼠dmPFC神经元。

研究者通过检测c-Fos的表达,观察小鼠经历ETs后神经元被激活的情况。间隔训练后dmPFC中c-Fos的表达水平升高,但是不同间隔学习时间对c-fos表达神经元的数量没有影响。这表明,在学习记忆编码过程中,训练的间隔时间延长并没有增加激活的神经元数量。


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为了进一步确定dmPFC在间隔学习任务中的作用,研究者利用化学遗传学手段抑制该区域的兴奋性。研究者通过在小鼠dmPFC区注射病毒表达hM4D(Gi),随后在ET或RT之前给予CNO,以此评估抑制dmPFC神经元活动对小鼠完成间隔学习任务的作用。结果显示,当dmPFC神经元活动被抑制时,小鼠在ETs或RTs中的表现明显更差。因此,研究者认为,dmPFC神经元是小鼠完成间隔学习训练任务所必需的。


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4.间隔学习任务增加了dmPFC神经元集群激活模式的稳定性。

为了评估间隔学习任务中dmPFC神经元激活模式的稳定性,即被激活的神经元在后期任务中是否被重复激活,研究者利用活体钙成像记录技术(植入棱镜+微型显微镜)检测了自由活动小鼠在间隔学习任务中dmPFC神经元的活动模式。通过对dmPFC神经元群体的活性进行分析,当学习的间隔时间较长时,ET1和ET2之间活跃神经元群体的相关性增强,证实了神经元被精确地重新激活。此外,间隔学习还增加了ET3和RT1之间的活跃神经元的相关性,表明在学习过程中出现的神经元集群活动模式更有可能在记忆检索过程中被重新激活。因此,研究者认为,增加学习的间隔时间增强了dmPFC神经元集群激活模式的稳定性,同时加强了记忆的保持。


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5.活跃dmPFC神经元群体的规模不学习间隔时间的影响。

研究者评估了学习间隔时间是否会改变神经元集群的规模(数量)。通过活跃神经元的累积分布曲线可以推测出活跃神经元群体的数量范围和中位数。在ET1-ET3或RT1-RT3过程中,活跃神经元的数量逐渐变小,但是其中位数则逐渐增大,表明被激活的神经元变得更少,但是单个神经元的反应更强烈;而活跃神经元群体的数量不会因ETs间隔时间而改变。


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研究者随后利用广义线性记忆编码模型来确定单个神经元的活动是否受训练相关行为的调控。在不同的训练过程中,有22.7%的神经元被至少一个行为调控,最常见的是获得奖赏、接近奖赏或开始挖掘时,表明dmPFC神经元的活性受到特定行为的调控。而且研究结果也支持只有少量的dmPFC神经元参与相关行为调控,并且学习的间隔时间对参与行为调控的神经元的比例没有显著影响。总的来说,间隔学习增强了dmPFC神经元群体的稳定性,但不影响神经元群提的规模。


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三、未来研究方向

该研究证实了间隔学习增强了dmPFC神经元群体激活模式的稳定性,但是没有回答神经元群体激活模式的稳定性增强是否与间隔学习的记忆增强效应有关,后续可以通过观察间隔学习过程中神经元棘突的形态和功能的变化来进一步阐明该问题。

四、总结

该研究结果表明,间隔学习强化了dmPFC神经元群体的内在联系,使得形成的记忆更加牢固,并增加了记忆检索的可能性。该研究的结果首次直接阐述了“间隔效应”是如何通过同一群神经元在记忆编码和提取过程中的活动来进行调控的。

五、亮点研究方法

这项研究利用八臂迷宫任务来训练和评估动物学习记忆能力,结合c-Fos表达检测、化学遗传学调控、在体钙成像等手段来阐明间隔学习记忆编码的神经学基础。瑞沃德深耕神经科学研究领域近20年,一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务,可提供这项工作中涉及的动物手术、组织荧光检查、神经信号调控与检测,以及行为学分析与评估的完整解决方案。截止目前,瑞沃德产品及服务覆盖海内外 100 多个国家和地区,客户涵盖全球700+医院,1000+科研院所,6000+高等院校,已助力全球科研人员发表SCI文章12000+,获得行业广泛认可。

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