增加运动皮层中新形成树突棘的稳定性可以提高运动学习能力
增加运动皮层中新形成树突棘的稳定性可以提高运动学习能力
文章概述
动物在学习新的运动技巧时表现出令人难以置信的能力，这种能力与运动皮层中树突棘的形成和稳定性有关。但是动物这种能力是否得到了充分的体现，或者说消除某种限制因素后，动物的表现会不会更好？对于这个问题，目前还没有明确的答案。
神经环路中树突棘的可塑性（包括大小、形态、数目等）会伴随着获得经验的变化而改变。在视觉和躯体感觉系统中，相关经验能够驱动突触的形成和消除，并导致树突棘产生持久变化；在运动系统中，学习新的运动技巧能够增加第5层锥体神经元（Layer 5 Pyramidal Neurons，L5PNs）形成新的树突棘。并且，多项研究表明，运动技巧学习诱导形成的树突棘的稳定性是提高运动表现的基础。但是目前的研究都是基于功能丧失的情形来阐述棘突的动态变化，很少有研究探讨增加树突棘的稳定性或者密度对动物行为的影响。斯坦福大学的研究人员通过实验观察到：阻断配对免疫球蛋白受体（Paired Immunoglobulin Receptor B，PirB）的功能可以解除NMDA受体依赖的棘突收缩和长时程抑制（Long-Term Depression，LTD），从而增加树突棘的稳定性和密度，并导致运动学习能力增强。该研究成果于2021年8月25日发表在《Neuron》杂志上。
1、PirB- / -小鼠运动技巧学习和保持的能力更强
2、PirB- / -小鼠运动皮层中学习诱导形成的树突棘更加稳定
3、PirB- / -小鼠中NMDA受体依赖的树突棘收缩被解除
4、急性阻断PirB能够提高WT小鼠的树突棘稳定性和运动学习能力
二、研究结果分析
1. PirB- / -小鼠初级运动皮层（M1）L5PNs中树突棘的密度和有功能的突触增加，小鼠运动学习能力更强。
为了研究PirB对体内运动皮层兴奋性突触的影响，研究者首先对带黄色荧光蛋白标记的小鼠进行颅骨开窗，随后两周，每隔两天利用双光子显微镜对M1皮层前肢区域的L5PNs顶端树突棘进行成像，观察树突棘形成和消除的动态变化。与野生鼠（WT）相比，PirB- / -小鼠树突棘形成率明显更高，因此密度也更大，并且还观察到PirB- / -小鼠中树突棘的存活率更高。另一方面，研究者利用脑片膜片钳记录到PirB- / -小鼠M1皮层L5PNs微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）以及微小抑制性突触后电流（mIPSCs）的频率显著增加，振幅不变，表明该区域神经元有功能的兴奋性突触连接数量增加，并且兴奋和抑制的整体平衡能够得以维持。
为了确定PirB- / -小鼠M1皮层中树突棘的变化对其运动能力的影响，研究者利用食物获取任务，对成年PirB- / -小鼠和WT小鼠进行训练。与WT相比，PirB- / -小鼠表现出更高的任务成功率、学习速度以及更快的任务完成速度，并且PirB- / -小鼠完成任务时动作的变异性较小，表明PirB- / -小鼠的精细运动适应增强。通过对前脑锥体神经元中PirB进行条件性诱导敲除，同样观察到，PirB条件缺失的小鼠在训练中的成功率显著更高，运动学习能力更强。
为了研究PirB- / -小鼠树突棘形成、树突棘存活和运动学习增强之间的关系，研究者在训练过程中对小鼠M1皮层L5PNs树突棘进行成像，观察树突棘瞬时以及长期的动态变化。在WT小鼠中，成功学习并完成任务的小鼠前肢对侧的M1皮层L5PNs在早期学习期间树突棘的形成显著增加，并且随后的消除也显著增加；而在PirB- / -小鼠中，研究者观察到了前肢对侧的M1皮层L5PNs树突棘的形成显著增加，但是没有观察到树突棘消除的增加。
为了研究树突棘的稳定是否有助于良好的运动记忆，研究者分析了早期运动训练中新形成的树突棘的命运。与WT小鼠相比，PirB- / -小鼠中新形成的树突棘存活时间更长。并且小鼠最佳的运动表现（训练第8天的成功率）与早期训练中（第2天）树突棘的形成率显著相关。但是早期训练中二者树突棘的形成并没有显著差异，因此不足以解释PirB- / -小鼠的运动优良表现。事实上，研究者通过分析发现，运动学习表现最强的预测指标是在早期训练中形成的树突棘的存活。
树突棘形成和稳定增强可能导致突触可塑性的变化，随后研究者利用电生理技术，在PirB- / -小鼠M1皮层L5PNs中诱导出更加明显的LTP（基于NMDA受体），但是无法诱导出LTD。随后研究探讨了这种突触可塑性变化可能原因，研究者采用离体组织单个棘突的双光子解码实验。为了确定L5PNs上单个棘突增大是否受PirB的调控，研究者首先采用高频解码（High-Frequency Uncaging，HFU）刺激对单个棘突靶向诱导增大，HFU刺激后WT和PirB- / -小鼠树突棘体积均显著增加，但是PirB- / -小鼠树突棘在较长时间内体积增加更加明显。接下来，研究者采用低频解码（Low-Frequency Uncaging，LFU）刺激树突棘收缩，研究者发现LFU不能稳定的诱导Pir- / -小鼠树突棘收缩，而WT小鼠树突棘体积则能够如预期显著的长时间收缩。研究者进一步测试了PirB是否参与非离子性的NMDA受体依赖的突触可塑性。与WT小鼠不同，在L-689存在的HFU下，PirB- / -小鼠的树突棘没有收缩。
上述结果表明，PirB会限制运动学习能力，考虑到这一点，研究者想知道是否有可能通过急性阻断PirB来提高成年WT小鼠的运动学习能力。研究者通过构建重组可溶性PirB诱饵受体(sPirB)，通过与所有内源性PirB配体结合，阻断全长PirB下游信号的激活而发挥作用。研究者利用微型缓释泵将sPirB灌注到M1皮层，药理性的阻断PirB功能，随后观察小鼠的运动学习能力以及树突棘的变化情况。急性阻断PirB功能可以增加树突棘的形成率，但对树突棘的消除无明显影响，树突棘的密度会显著增加。与对照相比，接受sPirB注射的小鼠的运动学习能力显著增强，在训练第6天新形成的树突棘存活率显著增加，并且新形成树突棘的存活率和运动能力之间也存在最强的相关性。
该研究进一步证实增加新形成的树突棘的稳定性能够增强运动学习能力。PirB能够调节树突棘动态过程以及运动学习能力，学习过程中树突棘稳定性的增加与学习成绩的提高相关，这表明运动学习受到学习过程中形成的稳定树突棘数量的限制，并且研究者也证实了通过操纵PirB可以解除这一限制。
这项工作利用食物获取任务来评估动物的运动学习能力，结合脑立体定位技术、双光子成像、膜片钳记录、缓释泵给药等方法从动物整体水平到分子水平解析了运动学习过程中M1皮层L5PNs树突棘结构可塑性的变化。瑞沃德深耕神经科学研究领域近20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务，可提供这项工作中涉及的动物手术、电生理、给药及行为学检测与评估的完整解决方案。截止目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外 100 多个国家和地区，客户涵盖全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人员发表SCI文章12000+，获得行业广泛认可。
动物在学习新的运动技巧时表现出令人难以置信的能力，这种能力与运动皮层中树突棘的形成和稳定性有关。但是动物这种能力是否得到了充分的体现，或者说消除某种限制因素后，动物的表现会不会更好？对于这个问题，目前还没有明确的答案。
神经环路中树突棘的可塑性（包括大小、形态、数目等）会伴随着获得经验的变化而改变。在视觉和躯体感觉系统中，相关经验能够驱动突触的形成和消除，并导致树突棘产生持久变化；在运动系统中，学习新的运动技巧能够增加第5层锥体神经元（Layer 5 Pyramidal Neurons，L5PNs）形成新的树突棘。并且，多项研究表明，运动技巧学习诱导形成的树突棘的稳定性是提高运动表现的基础。但是目前的研究都是基于功能丧失的情形来阐述棘突的动态变化，很少有研究探讨增加树突棘的稳定性或者密度对动物行为的影响。斯坦福大学的研究人员通过实验观察到：阻断配对免疫球蛋白受体（Paired Immunoglobulin Receptor B，PirB）的功能可以解除NMDA受体依赖的棘突收缩和长时程抑制（Long-Term Depression，LTD），从而增加树突棘的稳定性和密度，并导致运动学习能力增强。该研究成果于2021年8月25日发表在《Neuron》杂志上。
1、PirB- / -小鼠运动技巧学习和保持的能力更强
2、PirB- / -小鼠运动皮层中学习诱导形成的树突棘更加稳定
3、PirB- / -小鼠中NMDA受体依赖的树突棘收缩被解除
4、急性阻断PirB能够提高WT小鼠的树突棘稳定性和运动学习能力
二、研究结果分析
1. PirB- / -小鼠初级运动皮层（M1）L5PNs中树突棘的密度和有功能的突触增加，小鼠运动学习能力更强。
为了研究PirB对体内运动皮层兴奋性突触的影响，研究者首先对带黄色荧光蛋白标记的小鼠进行颅骨开窗，随后两周，每隔两天利用双光子显微镜对M1皮层前肢区域的L5PNs顶端树突棘进行成像，观察树突棘形成和消除的动态变化。与野生鼠（WT）相比，PirB- / -小鼠树突棘形成率明显更高，因此密度也更大，并且还观察到PirB- / -小鼠中树突棘的存活率更高。另一方面，研究者利用脑片膜片钳记录到PirB- / -小鼠M1皮层L5PNs微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）以及微小抑制性突触后电流（mIPSCs）的频率显著增加，振幅不变，表明该区域神经元有功能的兴奋性突触连接数量增加，并且兴奋和抑制的整体平衡能够得以维持。
为了确定PirB- / -小鼠M1皮层中树突棘的变化对其运动能力的影响，研究者利用食物获取任务，对成年PirB- / -小鼠和WT小鼠进行训练。与WT相比，PirB- / -小鼠表现出更高的任务成功率、学习速度以及更快的任务完成速度，并且PirB- / -小鼠完成任务时动作的变异性较小，表明PirB- / -小鼠的精细运动适应增强。通过对前脑锥体神经元中PirB进行条件性诱导敲除，同样观察到，PirB条件缺失的小鼠在训练中的成功率显著更高，运动学习能力更强。
为了研究PirB- / -小鼠树突棘形成、树突棘存活和运动学习增强之间的关系，研究者在训练过程中对小鼠M1皮层L5PNs树突棘进行成像，观察树突棘瞬时以及长期的动态变化。在WT小鼠中，成功学习并完成任务的小鼠前肢对侧的M1皮层L5PNs在早期学习期间树突棘的形成显著增加，并且随后的消除也显著增加；而在PirB- / -小鼠中，研究者观察到了前肢对侧的M1皮层L5PNs树突棘的形成显著增加，但是没有观察到树突棘消除的增加。
为了研究树突棘的稳定是否有助于良好的运动记忆，研究者分析了早期运动训练中新形成的树突棘的命运。与WT小鼠相比，PirB- / -小鼠中新形成的树突棘存活时间更长。并且小鼠最佳的运动表现（训练第8天的成功率）与早期训练中（第2天）树突棘的形成率显著相关。但是早期训练中二者树突棘的形成并没有显著差异，因此不足以解释PirB- / -小鼠的运动优良表现。事实上，研究者通过分析发现，运动学习表现最强的预测指标是在早期训练中形成的树突棘的存活。
树突棘形成和稳定增强可能导致突触可塑性的变化，随后研究者利用电生理技术，在PirB- / -小鼠M1皮层L5PNs中诱导出更加明显的LTP（基于NMDA受体），但是无法诱导出LTD。随后研究探讨了这种突触可塑性变化可能原因，研究者采用离体组织单个棘突的双光子解码实验。为了确定L5PNs上单个棘突增大是否受PirB的调控，研究者首先采用高频解码（High-Frequency Uncaging，HFU）刺激对单个棘突靶向诱导增大，HFU刺激后WT和PirB- / -小鼠树突棘体积均显著增加，但是PirB- / -小鼠树突棘在较长时间内体积增加更加明显。接下来，研究者采用低频解码（Low-Frequency Uncaging，LFU）刺激树突棘收缩，研究者发现LFU不能稳定的诱导Pir- / -小鼠树突棘收缩，而WT小鼠树突棘体积则能够如预期显著的长时间收缩。研究者进一步测试了PirB是否参与非离子性的NMDA受体依赖的突触可塑性。与WT小鼠不同，在L-689存在的HFU下，PirB- / -小鼠的树突棘没有收缩。
上述结果表明，PirB会限制运动学习能力，考虑到这一点，研究者想知道是否有可能通过急性阻断PirB来提高成年WT小鼠的运动学习能力。研究者通过构建重组可溶性PirB诱饵受体(sPirB)，通过与所有内源性PirB配体结合，阻断全长PirB下游信号的激活而发挥作用。研究者利用微型缓释泵将sPirB灌注到M1皮层，药理性的阻断PirB功能，随后观察小鼠的运动学习能力以及树突棘的变化情况。急性阻断PirB功能可以增加树突棘的形成率，但对树突棘的消除无明显影响，树突棘的密度会显著增加。与对照相比，接受sPirB注射的小鼠的运动学习能力显著增强，在训练第6天新形成的树突棘存活率显著增加，并且新形成树突棘的存活率和运动能力之间也存在最强的相关性。
该研究进一步证实增加新形成的树突棘的稳定性能够增强运动学习能力。PirB能够调节树突棘动态过程以及运动学习能力，学习过程中树突棘稳定性的增加与学习成绩的提高相关，这表明运动学习受到学习过程中形成的稳定树突棘数量的限制，并且研究者也证实了通过操纵PirB可以解除这一限制。
这项工作利用食物获取任务来评估动物的运动学习能力，结合脑立体定位技术、双光子成像、膜片钳记录、缓释泵给药等方法从动物整体水平到分子水平解析了运动学习过程中M1皮层L5PNs树突棘结构可塑性的变化。瑞沃德深耕神经科学研究领域近20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务，可提供这项工作中涉及的动物手术、电生理、给药及行为学检测与评估的完整解决方案。截止目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外 100 多个国家和地区，客户涵盖全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人员发表SCI文章12000+，获得行业广泛认可。
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