腹侧外侧膝状核（vLGN）能够灵活控制视觉威胁诱发的防御行为
腹侧外侧膝状核（vLGN）能够灵活控制视觉威胁诱发的防御行为
文章概述
1、内侧上丘（medial Superior Colliculus，mSC）中vLGN轴突的活动反映了受到威胁的经历
2、vLGN神经元对视觉威胁引起的逃离行为产生双向控制，其活性抑制会增加对风险的规避行为，其活动增加则会阻止对风险的逃避行为
3、激活vLGN中GABA神经元降低了mSC中视觉反应神经元的活动
4、激活mSC中vLGN轴突抑制了视觉威胁引起的逃避行为
二、研究结果分析
1. vLGN中GABA能神经元可支配mSC神经元活动并调控视觉威胁引起的逃避行为
以往的研究表明，vLGN位于丘脑前侧，接受视网膜神经传入，vLGN中含有大量GABA能神经元。研究者利用VGAT::tdTomato小鼠对vLGN中的GABA能神经元的比例进行分析，发现~85 %的神经元是GABA能神经元。将Cre依赖性EYFP腺相关病毒注入VGAT-Cre小鼠的vLGN中，研究者观察到这些GABA能神经元投射到多个区域，包括中/后脑的顶盖前区、丘脑外侧后核、运动核等。值得注意的是，vLGN向所有的mSC层发出GABA能投射。对表达ChR2的 vLGN轴突进行光刺激，同时对SC区域神经元进行膜片钳记录，发现vLGN和几乎所有mSC神经元都存在突触连接。
为了分析vLGN投射到mSC神经元的活动特征，研究者采用光纤记录技术，记录自由活动小鼠mSC 区中vLGN投射的GABA能轴突的GCaMP6f钙信号水平。研究者首先检测了vLGN轴突的视觉反应，将不同亮度的光刺激显示在自由移动的小鼠上方的屏幕上，随着光亮度增加，mSC中vLGN轴突的活性轻微增加，表明vLGN会向mSC传递视觉信息。mSC已被证明对视觉威胁的本能防御反应至关重要，当小鼠暴露于先天厌恶性的视觉刺激时，mSC中的vLGN轴突表现出明确的与威胁诱发逃逸相关的信号。值得注意的是，vLGN轴突的活动在刺激出现前的几秒钟持续下降，并在逃逸开始时达到最小值，表明vLGN活性的降低可能会促进逃逸。
小鼠在受威胁区域经历了强烈的视觉刺激后，与未经历过视觉威胁刺激的小鼠相比，在探索过程中vLGN轴突的平均活动显著降低。相比之下，当小鼠在反复暴露于低水平视觉威胁刺激后开始习惯时，小鼠vLGN轴突的平均活动增加到未成熟动物相的水平。因此，mSC中vLGN轴突的信号受到动物先前所经历的视觉威胁刺激的调节。
啮齿类动物对开放的、暴露的空间非常反感，因此，实验中常常利用旷场或高架迷宫来评估动物的焦虑水平。在利用化学遗传学的方法（hM4Di结合CNO）抑制小鼠双侧vLGN 的GABA能神经元后，小鼠在旷场中央或高架十字迷宫的开放臂中的停留时间更短，因此，抑制vLGN活动会增加焦虑相关的风险规避行为，并减少对暴露环境的探索。
研究者观察到小鼠在面对视觉威胁刺激并决定是否逃离时，其vLGN活性存在显著差异。当vLGN活性较高时，vLGN可能会阻止视觉威胁引起的逃避反应，而vLGN活动降低则可能是启动动物对视觉威胁做出逃避反应的必要条件。为了验证这一假设，研究者在小鼠面对视觉威胁刺激过程中调控小鼠vLGN的活性。小鼠在面对高强度的视觉威胁刺激时，会诱发逃避行为，并且低强度的视觉威胁刺激会降低小鼠的逃避反应。而利用化学遗传学手段抑制vLGN 中GABA能神经元后，小鼠的逃避反应更加明显，即使在面对低强度视觉威胁刺激时。此外，它们在庇护所中呆的时间更长，表现出更多的自发性逃逸，表明在抑制vLGN活动时，小鼠处于一种高度焦虑样状态。
为了验证vLGN的活动短暂下降是否足以增加逃避反应概率，研究者进一步在vLGN中GABA能神经元中表达了具有胞体靶向性的抑制视蛋白stGtACR2，在视觉威胁刺激期间，对vLGN神经元进行双侧光遗传抑制显著增加了小鼠对低强度视觉威胁的逃避反应。因为抑制vLGN中GABA能神经元会增强逃避反应，研究者接下来测试了激活这些神经元是否会产生相反的影响。当双侧的vLGN中GABA能神经元被光刺激激活时，小鼠面对视觉威胁刺激时的逃避反应完全消失。这些结果表明，vLGN能够双向控制本能的逃避行为，vLGN低活性时促进逃避反应，而vLGN高活性时会阻止逃避反应。
mSC中的神经元对视觉威胁刺激信息进行整合，对逃逸反应的启动至关重要。为了确定vLGN的活动如何影响mSC中神经元，研究者利用光遗传学手段激活vLGN中GABA能神经元，并利用Neuropixels探针记录了清醒状态下mSC神经元的动作电位。激活vLGN中GABA能神经元抑制了mSC对所有视觉威胁刺激的反应。这种效应在mSC的中间到深层尤为强烈，这些区域神经元活动已被证明对视觉威胁刺激诱发的逃避反应至关重要激活vLGN神经元不能显著抑制对听觉刺激有反应的神经元，mSC中对视觉刺激无反应的神经元不受vLGN激活的影响。因此，vLGN对中间到深层mSC神经元抑制的影响是特定的，这表明该通路可能专门调节对视觉威胁的防御反应，而不是听觉威胁。
为了测试投射到mSC的vLGN神经元是否优先控制视觉威胁诱发的逃避反应，研究者利用光遗传学来激活投射到mSC区的vLGN轴突。vLGN轴突激活显著降低了小鼠对视觉威胁的逃避概率，小鼠对不同强度的视觉威胁刺激的反应降低。
为了评估vLGN投射到mSC神经元对逃避行为的影响是否具有视觉特异性，研究者进一步利用声音刺激来诱发小鼠的逃避行为。光遗传学激活mSC中vLGN的GABA能轴突无法显著改变声音刺激诱发的逃避概率。因此，尽管在光刺激情况下，视觉和听觉威胁刺激所诱发的逃避行为的最大奔跑速度都有所降低，但增加mSC中的vLGN活性会大大降低视觉威胁诱发的逃离行为，而不是听觉威胁引起的逃离行为。这些结果表明，vLGNGABA→mSC环路控制的本能逃避反应具有视觉特异性。
这项工作为了阐明vLGN在调控视觉威胁诱发逃避行为中的作用机制，用到了光纤记录、化学遗传学、光遗传学、电生理记录、以及行为学等实验技术。瑞沃德深耕神经科学研究领域近20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务，可提供这项工作中涉及光遗传学、光纤记录、电生理记录、以及行为学等实验的完整解决方案。截止目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外 100 多个国家和地区，客户涵盖全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人员发表SCI文章12000+，获得行业广泛认可。
本能的防御行为对动物的生存至关重要，它能够使动物对环境中的威胁做出快速反应，比如快速逃离接近的捕食者。这些本能反应非常灵活，它们可以根据周围环境、动物的状态和以往的经验进行调整或抑制。然而，目前关于大脑如何实现对防御行为进行灵活控制的机制尚不清楚。
近日，来自伦敦大学学院Sainsbury Wellcome中心的神经环路和行为研究团队证实，腹侧外侧膝状核（ventral Lateral Geniculate Nucleus，vLGN）对于控制由视觉刺激引起的小鼠防御反应至关重要。vLGN神经元的活动反映了动物以往受到威胁的经验，因此，该核团能够根据经验，来决定动物在面对视觉威胁时是否逃离。该研究成果于2021年10月5日发表在《Neuron》杂志上。
1、内侧上丘（medial Superior Colliculus，mSC）中vLGN轴突的活动反映了受到威胁的经历
2、vLGN神经元对视觉威胁引起的逃离行为产生双向控制，其活性抑制会增加对风险的规避行为，其活动增加则会阻止对风险的逃避行为
3、激活vLGN中GABA神经元降低了mSC中视觉反应神经元的活动
4、激活mSC中vLGN轴突抑制了视觉威胁引起的逃避行为
二、研究结果分析
1. vLGN中GABA能神经元可支配mSC神经元活动并调控视觉威胁引起的逃避行为
以往的研究表明，vLGN位于丘脑前侧，接受视网膜神经传入，vLGN中含有大量GABA能神经元。研究者利用VGAT::tdTomato小鼠对vLGN中的GABA能神经元的比例进行分析，发现~85 %的神经元是GABA能神经元。将Cre依赖性EYFP腺相关病毒注入VGAT-Cre小鼠的vLGN中，研究者观察到这些GABA能神经元投射到多个区域，包括中/后脑的顶盖前区、丘脑外侧后核、运动核等。值得注意的是，vLGN向所有的mSC层发出GABA能投射。对表达ChR2的 vLGN轴突进行光刺激，同时对SC区域神经元进行膜片钳记录，发现vLGN和几乎所有mSC神经元都存在突触连接。
为了分析vLGN投射到mSC神经元的活动特征，研究者采用光纤记录技术，记录自由活动小鼠mSC 区中vLGN投射的GABA能轴突的GCaMP6f钙信号水平。研究者首先检测了vLGN轴突的视觉反应，将不同亮度的光刺激显示在自由移动的小鼠上方的屏幕上，随着光亮度增加，mSC中vLGN轴突的活性轻微增加，表明vLGN会向mSC传递视觉信息。mSC已被证明对视觉威胁的本能防御反应至关重要，当小鼠暴露于先天厌恶性的视觉刺激时，mSC中的vLGN轴突表现出明确的与威胁诱发逃逸相关的信号。值得注意的是，vLGN轴突的活动在刺激出现前的几秒钟持续下降，并在逃逸开始时达到最小值，表明vLGN活性的降低可能会促进逃逸。
小鼠在受威胁区域经历了强烈的视觉刺激后，与未经历过视觉威胁刺激的小鼠相比，在探索过程中vLGN轴突的平均活动显著降低。相比之下，当小鼠在反复暴露于低水平视觉威胁刺激后开始习惯时，小鼠vLGN轴突的平均活动增加到未成熟动物相的水平。因此，mSC中vLGN轴突的信号受到动物先前所经历的视觉威胁刺激的调节。
啮齿类动物对开放的、暴露的空间非常反感，因此，实验中常常利用旷场或高架迷宫来评估动物的焦虑水平。在利用化学遗传学的方法（hM4Di结合CNO）抑制小鼠双侧vLGN 的GABA能神经元后，小鼠在旷场中央或高架十字迷宫的开放臂中的停留时间更短，因此，抑制vLGN活动会增加焦虑相关的风险规避行为，并减少对暴露环境的探索。
研究者观察到小鼠在面对视觉威胁刺激并决定是否逃离时，其vLGN活性存在显著差异。当vLGN活性较高时，vLGN可能会阻止视觉威胁引起的逃避反应，而vLGN活动降低则可能是启动动物对视觉威胁做出逃避反应的必要条件。为了验证这一假设，研究者在小鼠面对视觉威胁刺激过程中调控小鼠vLGN的活性。小鼠在面对高强度的视觉威胁刺激时，会诱发逃避行为，并且低强度的视觉威胁刺激会降低小鼠的逃避反应。而利用化学遗传学手段抑制vLGN 中GABA能神经元后，小鼠的逃避反应更加明显，即使在面对低强度视觉威胁刺激时。此外，它们在庇护所中呆的时间更长，表现出更多的自发性逃逸，表明在抑制vLGN活动时，小鼠处于一种高度焦虑样状态。
为了验证vLGN的活动短暂下降是否足以增加逃避反应概率，研究者进一步在vLGN中GABA能神经元中表达了具有胞体靶向性的抑制视蛋白stGtACR2，在视觉威胁刺激期间，对vLGN神经元进行双侧光遗传抑制显著增加了小鼠对低强度视觉威胁的逃避反应。因为抑制vLGN中GABA能神经元会增强逃避反应，研究者接下来测试了激活这些神经元是否会产生相反的影响。当双侧的vLGN中GABA能神经元被光刺激激活时，小鼠面对视觉威胁刺激时的逃避反应完全消失。这些结果表明，vLGN能够双向控制本能的逃避行为，vLGN低活性时促进逃避反应，而vLGN高活性时会阻止逃避反应。
mSC中的神经元对视觉威胁刺激信息进行整合，对逃逸反应的启动至关重要。为了确定vLGN的活动如何影响mSC中神经元，研究者利用光遗传学手段激活vLGN中GABA能神经元，并利用Neuropixels探针记录了清醒状态下mSC神经元的动作电位。激活vLGN中GABA能神经元抑制了mSC对所有视觉威胁刺激的反应。这种效应在mSC的中间到深层尤为强烈，这些区域神经元活动已被证明对视觉威胁刺激诱发的逃避反应至关重要激活vLGN神经元不能显著抑制对听觉刺激有反应的神经元，mSC中对视觉刺激无反应的神经元不受vLGN激活的影响。因此，vLGN对中间到深层mSC神经元抑制的影响是特定的，这表明该通路可能专门调节对视觉威胁的防御反应，而不是听觉威胁。
为了测试投射到mSC的vLGN神经元是否优先控制视觉威胁诱发的逃避反应，研究者利用光遗传学来激活投射到mSC区的vLGN轴突。vLGN轴突激活显著降低了小鼠对视觉威胁的逃避概率，小鼠对不同强度的视觉威胁刺激的反应降低。
为了评估vLGN投射到mSC神经元对逃避行为的影响是否具有视觉特异性，研究者进一步利用声音刺激来诱发小鼠的逃避行为。光遗传学激活mSC中vLGN的GABA能轴突无法显著改变声音刺激诱发的逃避概率。因此，尽管在光刺激情况下，视觉和听觉威胁刺激所诱发的逃避行为的最大奔跑速度都有所降低，但增加mSC中的vLGN活性会大大降低视觉威胁诱发的逃离行为，而不是听觉威胁引起的逃离行为。这些结果表明，vLGNGABA→mSC环路控制的本能逃避反应具有视觉特异性。
该研究确定了小鼠丘脑前区域vLGN是控制视觉威胁诱发防御反应的一个关键节点。鉴于vLGN与皮层和皮层下结构的广泛连接，vLGN可能整合了视觉信号和非感觉信号，并根据以往的知识经验，来对周围环境进行风险评估。vLGN投射到mSC的活动受到先前威胁经验的调节，激活vLGN可以消除视觉威胁引起的逃避反应，抑制其活动可增加逃避反应等风险规避行为。这使得动物在可能遇到威胁的开放环境中，通过有效的抑制性投射来调节逃跑和其它风险规避行为的阈值，灵活地控制视觉威胁的本能反应和一般防御行为。
更普遍地讲，丘脑前的抑制中枢，包括vLGN或ZI（Zona Incerta，未定带），能够很好地将中脑快速本能反应回路和前脑更深思熟虑处理回路之间的活动联系起来，使动物可以根据经验或者对环境的评估来适应性的控制面对威胁时的反应行为。
这项工作为了阐明vLGN在调控视觉威胁诱发逃避行为中的作用机制，用到了光纤记录、化学遗传学、光遗传学、电生理记录、以及行为学等实验技术。瑞沃德深耕神经科学研究领域近20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务，可提供这项工作中涉及光遗传学、光纤记录、电生理记录、以及行为学等实验的完整解决方案。截止目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外 100 多个国家和地区，客户涵盖全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人员发表SCI文章12000+，获得行业广泛认可。
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