抑郁症机制研究最新进展

Molecular Psychiatry：抑郁症患者来源诱导的NPCs和iPS-神经元表现出能量代谢和电生理特性的改变

重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）的发生的分子机制尚不完全清楚，与机体能量代谢降低相关的线粒体功能障碍被认为是MDD和其他精神疾病的重要风险因素。

2022年6月22日，德国雷根斯堡大学的研究人员在《Molecular Psychiatry》杂志上发表了题为“Induced neural progenitor cells and iPS-neurons from major depressive disorder patients show altered bioenergetics and electrophysiological properties”的研究论文，作者研究了8例MDD患者和8例非抑郁对照组的纤维母细胞重编程诱导的神经元祖细胞（Neuronal Progenitor Cells, NPCs）线粒体功能的分子机制。作者发现MDD患者产生的NPCs的最大呼吸频率显著降低，胞质基础钙水平改变，体细胞体积变小。这些发现与早期在MDD患者来源的纤维母细胞中的观察结果部分一致。此外，作者将NPCs分化诱导为iPS-神经元，并分析其生物物理特性，以研究神经元功能是否与线粒体活性和生物能量学的改变有关。有趣的是，MDD患者来源的iPS-神经元膜电容显著降低，超极化膜电位降低，Na+电流密度增加，自发电活动增加。

这些研究结果表明，MDD患者来源的纤维母细胞在重编程诱导为NPCs或进一步分化为iPS-神经元后存在明显的功能差异，因此可能与MDD的病因有关。

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Nature Communications：揭示氯胺酮发挥抗抑郁作用的细胞学基础

氯胺酮可在数小时内减轻抑郁症状，但是介导其产生快速抗抑郁作用的机制尚不清楚。

2022年5月12日，美国西北大学范伯格医学院的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了题为“Ketamine activates adult-born immature granule neurons to rapidly alleviate depression-like behaviors in mice”的研究论文。该研究证明了小鼠海马齿状回中成年后产生的未成熟颗粒神经元（Adult-Born Immature Granule Neurons, ABINs）的活动是氯胺酮产生快速抗抑郁作用的充分必要条件。氯胺酮在应激和非应激小鼠中均能激活ABINs并产生行为效应。通过化学遗传学手段来抑制ABINs的活性可以阻断氯胺酮的抗抑郁作用，表明ABINs活性是行为效应所必需的。相反，神经元数量未变的情况下，激活ABIN成功地模拟了氯胺酮的细胞和行为效应，这表明增加ABINs的活性足以产生快速的抗抑郁作用。

因此，这些结果确定了一个介导氯胺酮产生快速抗抑郁作用的特定细胞群，表明ABINs可能有针对性地限制氯胺酮的副作用，同时保留其治疗效果。

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https://doi.org/10.1038/s41467-022-30386-5

Neuron：揭示氯胺酮产生持续抗抑郁作用的细胞特异性分子机制

单次亚麻醉剂量的氯胺酮可产生快速和持续的抗抑郁效应，为了搞清楚氯胺酮抗抑郁的分子机制。德国马克斯-普朗克精神病学研究所的科学家通过一系列的分子、电生理、细胞、药理、行为和功能实验，在小鼠体内确定了氯胺酮产生持续抗抑郁作用的细胞类型特异性的转录特征，研究成果于2022年5月31日发表在《Neuron》杂志上，文章题为“Ketamine exerts its sustained antidepressant effects via cell-type-specific regulation of Kcnq2”。该研究发现Kcnq2基因是氯胺酮在海马腹侧谷氨酸能神经元中作用的重要下游调节剂。用KCNQ的激活剂进行辅助治疗可增强氯胺酮在小鼠中的抗抑郁作用。有趣的是，这些作用是氯胺酮特异性的，因为它们不能调节经典抗抑郁药（如依他普仑）的反应。

这些发现显著地促进了我们对氯胺酮产生持续抗抑郁作用机制的理解，具有重要的临床意义。

Science Advances：揭示奖励改善抑郁样行为的环路机制

重度抑郁症是最普遍的情绪障碍之一，其发生的原因多种多样，与遗传、疾病或环境有关。食物奖励或增加奖励体验被认为是缓解消极抑郁情绪的一种策略。外侧缰核（Lateral Habenula，LHb）参与情绪加工，尤其是抑郁。最近的研究表明，基底前脑（Basal Forebrain, BF）向LHb传递奖励或厌恶信号，然而，BF-LHb环路在抑郁症病理生理中的作用仍有待确定。

2022年7月8日，浙江大学李浩洪课题组和暨南大学任超然课题组共同在的在《Science Advances》上发表了题为“Reward ameliorates depressive-like behaviors via inhibition of the substantia innominata to the lateral habenula projection”的文章。该研究发现，从无名质（Substantia Innominate, SI；BF亚区）到LHb的兴奋性投射能够被厌恶刺激激活，而被奖励刺激所抑制。此外，慢性激活SI-LHb环路的足以诱导抑郁样行为，而抑制该环路能够缓解慢性应激诱导的抑郁样行为。作者还发现，奖励刺激能够缓解SI-LHb环路慢性激活引起的抑郁样行为。

总之，该研究系统地阐述了SI-LHb环路在调节抑郁样行为中的作用和机制，为更好地破译LHb在抑郁症病理生理中的作用提供了重要的见解。