暨南大学张力课题组发现运动抗焦虑的表观遗传学机制
生命在于运动。在现代社会，生活节奏快、工作压力大和娱乐时间少等因素导致焦虑、消极的情绪如野草般蔓生，抑郁症及焦虑症这一心理疾病在普通人群中越来越常见。尤其如今在新冠大流行期间，有数据显示，人们的体育活动平均减少了32%，同时，报告显示很少运动的他们感到更加沮丧、焦虑和孤独。进一步的心理健康调查分析显示，那些每天大部分时间是坐着的人，抑郁和焦虑感更为严重。繁重的工作之余去健身房跑跑步，不仅可以强身健体，也可以放松心情，提高免疫力。对普通人来说，有氧运动是推荐的运动形式，其主要方式为慢跑、快走、打太极拳等。大量的人群研究支持长期运动对情感和认知功能的改善，并能有效降低罹患精神疾病的风险。那么关于运动改善脑健康的机制研究，可以为我们的科学运动提供依据。
暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组，在苏国辉院士支持下，自2017年以来聚焦“运动与脑健康”这一重大科学问题，构建针对不同情感及认知障碍的运动干预范式，发现了慢性有氧运动介导神经可塑性改善的关键分子通路（Sci Adv 2019），解析了运动对皮层兴奋-抑制微环路重塑的神经机理（Mol Psychiatry 2021），初步阐释了运动改善突触和神经网络的分子细胞机制。近日，课题组在Advanced Science期刊发表题为“Physical exercise prevented stress-induced anxiety via improving brain RNA methylation”的论文，对运动介导的外周-中枢表观遗传学效应做了进一步诠释。
本研究首先建立了慢性束缚压力应激（CRS）小鼠模型，发现14天跑步机训练可以有效预防焦虑样表型发生。对前额叶皮质（PFC）进行基于N6-甲基腺苷（m6A）修饰的转录组学测序，可见运动能有效恢复CRS后降低的脑内m6A水平，且这些差异表达的m6A位点多数位于兴奋性突触相关基因的转录本上（图1）。而通过特异性过表达及敲低病毒进行人为操纵RNA去甲基酶ALKBH5的表达水平，证实了运动预防焦虑样表型发生，依赖于其对脑内m6A水平的改善（图2）
图1 有氧运动调控CRS小鼠脑内RNAm6A模式
图2 人为操纵RNA去甲基酶ALKBH5的表达水平，证实运动预防焦虑样表型发生
通过进一步的探究对运动改变脑内RNA m6A的生物学机制进行了解析。RNA m6A修饰主要依赖于包括S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）在内的甲基化供体；该课题组研究发现在有氧运动小鼠中，血清和脑内的SAM水平显著上升；而对不同外周器官进行比较，发现肝脏中的SAM合成酶（Mat1a）的表达明显提高；进一步通过特异性敲低肝脏中Mat1a基因表达，证实了运动改善脑内RNA m6A及抗焦虑的作用依赖于肝脏内SAM的生物合成（图3）。
图3 长期运动通过肝-脑轴介导RNA m6A改变和抗焦虑效应
该研究主要发现，慢性有氧运动通过促进肝脏中氨基酸代谢，分泌特定的甲基化供体（S-腺苷-甲硫氨酸）进入脑，在前额叶皮质mPFC区域介导兴奋突触相关转录本的RNA甲基化（m6A），改善皮层神经网络，增强小鼠对慢性束缚环境压力的抵抗，防止焦虑样行为的发生。
综上所述，这篇论文的研究成果，为解释运动的脑健康效果提供了一个新的视角；而从代谢-表观遗传-神经网络这个角度来诠释运动和健康的机制，为我们更好评估运动疗效、科学运动提供了理论依据。所以，为了迎接更健康的明天，一起跑起来吧！
论文全文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202105731
